يمكن النظر إلى تطور الحمض النووي على أنه سير عشوائي في فضاء متقطع ضخم من التسلسلات. السؤال هو: هل تختزل الاتجاهية الملحوظة للطفرات إلى مشهد طاقي فعال، كما في عملية توازنية مع توازن تفصيلي، أم أنها تحتوي على دورة غير قابلة للعكس تميز الأنظمة غير التوازنية؟ الاحتمالات الطفرية المعتمدة على السياق لدى البشر تقدم اختباراً مباشراً لهذه الفكرة. العمل يقع في منطقة معزولة: بجانبه في الأرشيف توجد دراسات عن التطور ونقل الجينات الأفقي والشبكات التطورية، لكن لا يوجد جيران مباشرون في الموضوع تقريباً. أقرب الأعمال تتعلق بالتطور والعمليات الخلوية، لكنها لا تحلل حقل الطفرات كنظام ديناميكي حراري.
أخذ المؤلفون احتمالات الاستبدالات أحادية النوكليوتيد في سياقات من سبعة أحرف من بيانات مجموعات سكانية من أفريقيا وآسيا وأوروبا. لكل زوج من الاستبدالات، حسبوا لوغاريتم نسبة الاحتمال الأمامي إلى العكسي، فحصلوا على حقل غير متماثل. ثم دربوا شبكة عصبية ببنية سيامية تتنبأ فقط بفروق الطاقات، أي الجزء التدرجي من الحقل. أما الباقي الذي لا يمكن تمثيله بتدرج، فتم استخلاصه باستخدام إسقاط هودج وتحليل ألفة الدورات. كما تحققوا من مدى إعادة إنتاج الطاقات المتوقعة لتكرارات الكلمات القصيرة في الجينوم وتماثل تشارغاف.
تنبأت النموذج السيامي بلوغاريتمات النسب لطفرات لم تشارك في التدريب بمعامل ارتباط حوالي 0.93. هذا قريب من المعيار غير المحدود (0.948) ومن السقف التجريبي للانعكاسية الذي تم الحصول عليه بإسقاط هودج (حوالي 0.96). المشهد الطاقي، الذي دُرب فقط على احتمالات الطفرات، أعاد إنتاج تكوين الكلمات القصيرة في الجينوم وتماثل تشارغاف لتسلسلات يصل طولها إلى أربعة أحرف. كانت الانحرافات عن التوازن صغيرة لكنها قابلة للتكرار: الانحراف المعياري لألفة الدورات كان 0.773، ومتوسط الألفة المطلقة كان 0.451. متوسط نسبة الدوامة في الحقل حسب إسقاط هودج هو 0.11. الدورة غير القابلة للعكس تكون أكثر وضوحاً في الدورات المرتبطة بـ CpG وفي حواف انتقالات CpG، وهو ما يتوافق مع نزع الأمين من الميثيل سيتوزين.
يُظهر العمل أن حقل الطفرات البشري شبه متوازن لكنه يحتوي على مكوّن غير قابل للعكس قابل للقياس. وهذا يميزه عن الدراسات المجاورة التي تنظر إلى التطور أو العمليات الخلوية دون تحليل ديناميكي حراري لاحتمالات الطفرات. هنا تم لأول مرة اختبار التوازن التفصيلي مباشرة على بيانات تجريبية للطفرات البشرية. المشهد الطاقي الناتج يربط اتجاهية الطفرات بتكوين الجينوم، بينما تشير الدورة المتبقية إلى آليات كيميائية حيوية محددة مثل مثيلة السيتوزين.
يمكن أن يتطور الموضوع نحو تقسيم البيانات حسب وقت التضاعف، وحالة الكروماتين، والمثيلة، وعدم تماثل النسخ، ومسارات الإصلاح. وهذا سيسمح بربط المكوّن غير القابل للعكس بعمليات جزيئية محددة. كما يمكن تطبيق الطريقة على طفرات de novo، وبصمات السرطان، ومقارنة الأنواع.
ستؤثر النتائج على علم الأحياء التطوري، وعلم الجينوم، والفيزياء الإحصائية للأنظمة غير التوازنية. وهي تقدم أداة لفصل الخلفية التوازنية عن آليات الطفرات الموجهة.
الخطوة التالية هي تحليل بيانات الطفرات مع مراعاة العوامل اللاجينية لمعرفة أصل الدورة غير القابلة للعكس. كما ينبغي التحقق مما إذا كان إثراء CpG محفوظاً في الأنواع الأخرى.
يربط العمل بين الانحيازات الطفرية الملحوظة والمشكلة الأساسية للتوازن التفصيلي في الأنظمة البيولوجية. ويُظهر أنه حتى في غياب التوازن الدقيق، يمكن تمييز الجزء القابل للعكس المهيمن ومكوّن صغير لكنه منظم غير قابل للعكس. وهذا يساهم في فهم كيفية تشكيل الطفرات العشوائية لتكوين الجينوم.
تماثل تشارغاف، الذي يعيد إنتاجه النموذج، اكتشفه إروين تشارغاف في خمسينيات القرن العشرين، وكان مفتاحاً لحل بنية الحمض النووي من قبل واطسون وكريك.