ترتبط الشيخوخة بعمل مسار الإشارة IGF-1، الذي يعزز النمو في الشباب ويُسرّع التآكل في الشيخوخة. هذا مثال على التعددية الأضدادية (antagonistic pleiotropy): الآلية نفسها مفيدة في عمر ما وضارة في عمر آخر. أدى تثبيط IGF1R في حيوانات مختلفة إلى إطالة العمر، لكن البيانات لدى البشر متضاربة. لذلك من المهم التحقق مما إذا كان يمكن كبح هذا المسار بأمان لدى البالغين باستخدام أدوية جزيئية صغيرة يمكن تناولها عن طريق الفم.
في تجربة استطلاعية على 55 فأرًا ذكرًا، حُددت الجرعات الدنيا التي تعطي استجابة جهازية: 1 ملغم/كغم لـ PPP و0,5 ملغم/كغم لـ NVP-ADW742. في التجربة الرئيسية، قُسّم 150 فأرًا (75 ذكرًا و75 أنثى) في عمر 55 أسبوعًا عشوائيًا إلى ثلاث مجموعات: ضابطة، وPPP، وNVP-ADW742. أُضيفت الأدوية إلى العلف المطحون. ورُصدت الفئران حتى الأسبوع 151، مع قياس منتظم للذاكرة وقوة القبضة والتناسق وضغط الدم ومستوى الغلوكوز وشيب الفراء والضعف العام. وحُللت الوفيات بطريقة كابلان-ماير.
حمى كلا المثبطين الفئران من التدهور المرتبط بالعمر في الذاكرة قصيرة المدى: فقد تراجعت الذاكرة بشكل ملحوظ لدى الحيوانات الضابطة، بينما بقيت لدى المعالَجة عند مستوى الفئران الشابة. انخفض لدى الذكور الضغط الانقباضي والنبض، وتحسّنت تحمل الغلوكوز. وانخفض لدى الإناث شيب الفراء (من 2,9% إلى 0,6–0,9% من الشعر الرمادي) وانخفض مؤشر الضعف إلى الثلث. زاد NVP-ADW742 مدة الحياة الصحية بمقدار 93 يومًا (p=0,02)، وإن لم تتغير مدة الحياة الإجمالية تغيرًا معنويًا. ولم يعط PPP هذا التأثير، بل تسبب في حالات أكثر من نزيف الجهاز الهضمي، ربما بسبب ناتج تحلل سام.
تؤكد الدراسة أن تثبيط IGF1R في عمر متأخر قد يحسّن الصحة دون آثار جانبية خطيرة إذا كان الدواء نقيًا بدرجة كافية. وهذا يدعم فكرة التعددية الأضدادية ويشير إلى IGF1R كهدف واعد للعوامل الحامية للشيخوخة. غير أن كلا المركبين المختبرين غير صالحين للاستخدام السريري: PPP غير مستقر وسام، وNVP-ADW742 ضعيف الامتصاص، يُطرح سريعًا، ويؤثر على قناة القلب hERG.
تلزم جزيئات صغيرة جديدة تحجب IGF1R بشكل انتقائي لكنها خالية من العيوب: مستقرة، متاحة حيويًا، لا تتراكم في الدماغ ولا تخل بنظم القلب. ومن الممكن تطوير طلائع أدوية (prodrugs) أو نظائر ذات حركية دوائية محسّنة. كما يهم فهم أي الأنسجة ومسارات الإشارة مسؤولة تحديدًا عن التأثير الحامي للشيخوخة، لاستهدافها بدقة.
قد تؤثر النتائج على تطوير علاجات مكافحة الشيخوخة وعلى أبحاث الأمراض الأيضية والقلبية الوعائية المرتبطة بالشيخوخة.
تصنيع واختبار مثبطات IGF1R جديدة بخصائص دوائية أفضل. واختبارها على مجموعات أكبر من الفئران وعلى نماذج أخرى للشيخوخة.
يبقى في علم الشيخوخة سؤال غير محلول: كيف نفصل التأثيرات المفيدة لـ IGF-1 في الشباب عن التأثيرات الضارة في الشيخوخة. تُظهر هذه الدراسة أن التدخل المتأخر قد يكون آمنًا، لكنه يتطلب جرعة دقيقة ونقاءً في الدواء. كما لا يتضح سبب اختلاف التأثيرات بين الذكور والإناث، وهو ما يعكس مشكلة عامة هي ثنائية الشكل الجنسي في الشيخوخة.
لدى إناث الفئران التي تلقت مثبطات IGF1R، بقي الفراء أسود ولامعًا حتى الموت، بينما شاب فراء الحيوانات الضابطة. وهذا يذكّر بملاحظة شائعة بأن التوتر وهرمونات النمو تسرّع الشيب.
لم يُنشر على arXiv. هنا صفحته وملف PDF والصياغة الشكلية: يمكنك التحقق بنفسك، لا مجرد قراءة تحليلنا.