كل انقسام للخلية يقصّر الأغطية الواقية عند أطراف الكروموسومات، وهي ما يُعرف بالتيلوميرات. وعندما تصبح هذه الأغطية قصيرة أكثر من اللازم، تتوقف الخلية عن الانقسام. لكن الخلايا السرطانية تتحايل على هذا القيد: فمعظمها يشغّل إنزيم التيلوميراز الذي يعيد بناء التيلوميرات، غير أن نحو واحدة من كل عشر أورام تسلك مسارًا آخر، أشبه بترميم حبل ممزق باستخدام خيط مجاور. وفي هذا المسار البديل، المعروف بـ ALT، يؤدي البروتين PIF1 دورًا محوريًا.
يعمل PIF1 كما يعمل حارس في ورشة بناء الحمض النووي. فهو من جهة يفكّ العُقد التي تتشكّل من أربعة خيوط من الغوانين وتعيق نسخ الكروموسومات. وهذه العُقد، المسماة رباعيات G، تنشأ بكثرة خاصة في التيلوميرات. ومن جهة أخرى، يرمي PIF1 بنفسه الحطب في النار: فهو يطلق عملية تنسخ فيها الخلية مقاطع طويلة من الحمض النووي، متخذةً من القطع المكسور نقطة انطلاق. وهكذا بالضبط تطيل خلايا ALT تيلوميراتها وتنتج شُدفًا حلقية زائدة من الحمض النووي تسبح في النواة.
وأظهرت التجارب أن PIF1 ليس مجرد موجود في الخلية، بل يأتي بنشاط إلى التيلوميرات المتضررة. ولرؤية ذلك، صمّم العلماء نظامًا يتيح إحداث كسور في التيلوميرات نفسها عند الطلب. وبعد دقائق من حدوث الكسر، كان PIF1 يتجمع في ذلك الموضع. أما إذا أُوقف PIF1، فقد تراكمت رباعيات G في كل أنحاء الجينوم، وتراجع إنتاج الشُدف الحلقية من الحمض النووي بأكثر من النصف.
هذا العمل يغيّر تصورنا لكيفية اختيار الخلايا السرطانية لسبيل بقائها. فقد كان PIF1 يُعدّ سابقًا مجرد بروتين مساعد في نسخ الحمض النووي. أما الآن فالأمر واضح: إنه في الوقت نفسه رجل إطفاء يخمد الحرائق، ومُشعِل يضخّم لهب إعادة التركيب. وهذه بالذات هي وظيفته المزدوجة التي تجعله نقطة ضعف لتلك الأورام بنسبة 10–15% التي لا تستخدم التيلوميراز.
ويمكن الآن صياغة الاستنتاج العملي: إذا حُجب PIF1، تفقد الخلايا السرطانية قدرتها على ترميم تيلوميراتها وتتراكم فيها الأضرار. وبالنسبة إلى مرضى أورام ALT، التي كثيرًا ما تقاوم العلاج المعتاد، يفتح هذا هدفًا جديدًا للأدوية. لكن قبل أن تصل مثبّطات PIF1 إلى العيادة، لا بد من اختبارها على الحيوانات والتأكد من أنها لا تضر الخلايا السليمة، حيث يؤدي هذا البروتين فيها أيضًا عملًا نافعًا.
خضع المثبّط PIF1i (المركّب 1) للفحص في المختبر بالكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC) وقياس الطيف الكتلي والرنين المغناطيسي النووي (NMR)، فجاءت نقاؤه قريبًا من 99%. وهي حالة نادرة أن يُوصف جزيء صغير ضد هيليكاز بهذا الإتقان قبل استخدامه في تجارب الخلايا.
لم يُنشر على arXiv. هنا صفحته وملف PDF والصياغة الشكلية: يمكنك التحقق بنفسك، لا مجرد قراءة تحليلنا.