La evolución del ADN puede considerarse como un paseo aleatorio por un vasto espacio discreto de secuencias. La cuestión es si la direccionalidad observada de las mutaciones se reduce a un paisaje energético efectivo, como en un proceso de equilibrio con balance detallado, o si contiene una circulación irreversible característica de los sistemas fuera de equilibrio. Las probabilidades de mutación dependientes del contexto en humanos ofrecen una prueba directa de esta idea. El trabajo se sitúa en un terreno aparte: en el archivo, junto a él, hay estudios sobre evolución, transferencia horizontal de genes y redes filogenéticas, pero casi no hay vecinos directos en cuanto a tema. Los trabajos más cercanos tratan sobre evolución y procesos celulares, pero no analizan el campo mutacional como un sistema termodinámico.
Los autores tomaron las probabilidades de sustituciones de un solo nucleótido en contextos de siete letras a partir de datos de poblaciones de África, Asia y Europa. Para cada par de sustituciones calcularon el logaritmo de la razón entre las probabilidades directa e inversa, obteniendo un campo antisimétrico. Luego entrenaron una red neuronal con arquitectura siamesa que predecía solo diferencias de energía, es decir, la parte gradiente del campo. El residuo, que no puede representarse como un gradiente, se extrajo mediante la proyección de Hodge y el análisis de afinidades cíclicas. También verificaron hasta qué punto las energías predichas reproducen las frecuencias de palabras cortas en el genoma y la simetría de Chargaff.
El modelo siamés predijo los logaritmos de las razones para mutaciones no utilizadas en el entrenamiento con una correlación de aproximadamente 0,93. Esto se acerca al estándar sin restricciones (0,948) y al techo empírico de reversibilidad obtenido mediante la proyección de Hodge (alrededor de 0,96). El paisaje energético, entrenado solo con las probabilidades de mutación, reprodujo la composición de palabras cortas del genoma y la simetría de Chargaff para secuencias de hasta cuatro letras. Las desviaciones del equilibrio resultaron pequeñas pero reproducibles: las afinidades cíclicas tenían una desviación estándar de 0,773 y la afinidad absoluta mediana fue de 0,451. La fracción de vorticidad en el campo según la proyección de Hodge es en promedio 0,11. La circulación irreversible es más pronunciada en los ciclos relacionados con CpG y en las aristas de transiciones CpG, lo que concuerda con la desaminación de la metilcitosina.
El trabajo muestra que el campo mutacional humano está casi en equilibrio, pero contiene un componente irreversible medible. Esto lo distingue de los estudios vecinos que consideran la evolución o los procesos celulares sin una descomposición termodinámica de las probabilidades de mutación. Aquí se pone a prueba por primera vez el equilibrio detallado con datos empíricos sobre mutaciones humanas. El paisaje energético obtenido vincula la direccionalidad de las mutaciones con la composición del genoma, y la circulación residual apunta a mecanismos bioquímicos concretos, como la metilación de la citosina.
El tema podría desarrollarse hacia la estratificación de los datos según el tiempo de replicación, el estado de la cromatina, la metilación, la asimetría transcripcional y las vías de reparación. Esto permitiría asociar el componente irreversible con procesos moleculares específicos. También es posible aplicar el método a mutaciones de novo, firmas de cáncer y comparaciones entre especies.
Los resultados influirán en la biología evolutiva, la genómica y la física estadística de sistemas fuera de equilibrio. Proporcionan una herramienta para separar el fondo de equilibrio y los mecanismos mutacionales dirigidos.
El siguiente paso es analizar los datos de mutación teniendo en cuenta factores epigenómicos, para determinar el origen de la circulación irreversible. También conviene comprobar si el enriquecimiento de CpG se mantiene en otras especies.
El trabajo conecta los sesgos mutacionales observados con el problema fundamental del equilibrio detallado en los sistemas biológicos. Muestra que, incluso en ausencia de un equilibrio exacto, se puede aislar una parte reversible dominante y un componente irreversible pequeño pero estructurado. Esto contribuye a comprender cómo las mutaciones aleatorias dan forma a la composición del genoma.
La simetría de Chargaff, que el modelo reproduce, fue descubierta por Erwin Chargaff en la década de 1950 y se convirtió en la clave para descifrar la estructura del ADN por Watson y Crick.