El glaucoma es una de las principales causas de ceguera irreversible en el mundo, y la presión intraocular elevada sigue siendo el factor de riesgo modificable más importante. La presión depende de la resistencia al drenaje del humor acuoso a través de la red trabecular y el canal de Schlemm. El envejecimiento es lo que más aumenta el riesgo de glaucoma, pero en la mayoría de las personas mayores la presión no sube, pese a los evidentes cambios estructurales del sistema de drenaje. Esta contradicción apunta a la existencia de mecanismos compensatorios que hasta ahora se conocían mal.
Los investigadores secuenciaron el ARN de células individuales de los tejidos del ángulo de la cámara anterior del ojo de ratones jóvenes (6 semanas) y viejos (15 meses) para observar los cambios en la expresión génica. Después, mediante inmunotinción de preparaciones planas de ojo de ratón y de cortes de tejidos humanos de donantes, compararon el tamaño del canal de Schlemm y el número de macrófagos a su alrededor. El papel funcional de los macrófagos se comprobó eliminando el gen Vegfa en esos ratones precisamente en estas células con ayuda de un sistema genético, y luego midieron la presión intraocular y la facilidad de drenaje. Además, usaron ratones con deficiencia del gen Tie2 como modelo de predisposición genética al glaucoma y les administraron una terapia génica basada en un virus adenoasociado que portaba un activador de TIE2.
Con la edad, tanto en ratones como en personas se acumulan alrededor del canal de Schlemm macrófagos que expresan CX3CR1 y VEGFA, mientras que el propio canal se estrecha. En los ratones, el área del canal disminuyó de 1.299 a 1.118 ×10⁵ µm², y la densidad de macrófagos aumentó de 8.914 a 13.07 células por 10⁴ µm². En las personas mayores de 50 años, la longitud del canal era más corta (526 frente a 857 µm) y había más macrófagos (3.129 frente a 1.606 por 100 µm). La eliminación de Vegfa en los macrófagos positivos para CX3CR1 provocó un aumento de la presión intraocular en ratones de 6 y 9 meses y una menor facilidad de drenaje. En los ratones con haploinsuficiencia de Tie2 ya se observaban a edad temprana el estrechamiento del canal, la acumulación de macrófagos y una presión elevada, que empeoraba con la edad. La terapia génica con un activador de TIE2 en ratones viejos mejoró el drenaje, redujo la presión y disminuyó el número de macrófagos, y en los ratones con déficit de Tie2 conservó más células ganglionares de la retina.
El trabajo muestra que las células inmunitarias no se limitan a reaccionar ante el daño, sino que participan activamente en el mantenimiento de una presión ocular normal durante el envejecimiento. Esto cambia la idea del glaucoma como un problema puramente mecánico e incorpora en él un componente inmunitario. El descubrimiento de la vía de señalización TIE2 como reguladora de la resistencia del sistema de drenaje ofrece una diana molecular concreta para la terapia.
Nuevas investigaciones podrían aclarar cómo exactamente el envejecimiento reduce la señal de TIE2 y desencadena la acumulación de macrófagos. Quizá se logren encontrar formas de reforzar esa señal sin terapia génica, por ejemplo con moléculas pequeñas. También es importante comprobar si este enfoque funciona en otros modelos de glaucoma y en tejidos humanos.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de fármacos contra el glaucoma, sobre todo para pacientes mayores. La terapia génica dirigida al canal de Schlemm podría convertirse en una alternativa a largo plazo a las gotas diarias.
Realizar experimentos en otros modelos animales de glaucoma y en cultivos de células humanas. Determinar la dosis óptima y los plazos de administración de la terapia génica, así como estudiar su seguridad a largo plazo.
Sigue sin estar claro por qué en algunas personas los mecanismos compensatorios bastan y en otras se desarrolla glaucoma. Se desconoce la cascada molecular exacta que vincula la reducción de TIE2 con la acumulación de macrófagos. Tampoco está resuelta la cuestión de cuánto viven estos macrófagos y cómo se renuevan.
El área del canal de Schlemm en el ratón disminuye con la edad alrededor de un 14%, una cifra comparable a la pérdida de área de la sección transversal de la aorta en las personas que envejecen.
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