Une cellule de peau ressemble à une bille qui roule sur un terrain vallonné. Jeune, elle passe sans peine d'une cuvette peu profonde à une autre, mais avec l'âge le paysage se transforme : certaines cuvettes s'approfondissent, d'autres s'aplanissent, et la bille finit de plus en plus souvent par se coincer dans le même creux. Ce creux, c'est l'état stable de la cellule, celui où les gènes travaillent selon un programme « ancien ».
Les biologistes ont longtemps cherché quels gènes précis font vieillir la cellule. On comparait en général cellules jeunes et cellules âgées pour voir chez lesquels l'activité avait le plus changé. On en trouvait des dizaines, mais les tentatives pour agir sur eux ne rajeunissaient pas la cellule. Il est apparu que ces changements spectaculaires ne sont pas la cause mais la conséquence : comme la fumée au-dessus d'une cheminée, bien visible de loin, mais qui ne commande pas le feu dans le foyer.
Le résultat est un modèle où chaque gène peut être soit activé, soit désactivé, comme une ampoule. On appelle ces modèles des réseaux booléens. Ils ont été imaginés par Stuart Kauffman dès 1969, bien avant qu'il soit possible de lire l'activité de milliers de gènes dans une seule cellule. Il a supposé que les types cellulaires sont justement des états stables du réseau, ses « cuvettes ».
Dans l'une des trajectoires du vieillissement cutané, le modèle à 613 gènes a montré une seule cuvette profonde : l'état vieux. Lorsque les chercheurs ont éteint virtuellement le gène BACH2, cette cuvette a disparu et la bille a roulé du côté jeune. L'amélioration a atteint 98,9 % du maximum théoriquement possible. Et pourtant, aucun des 25 gènes dont l'activité variait le plus avec l'âge n'a produit d'effet utile.
Ce résultat change la stratégie de recherche de médicaments contre le vieillissement. Auparavant, on cherchait les gènes les plus « bruyants » ; désormais, il est clair qu'il faut chercher les nœuds de régulation discrets qui retiennent la cellule dans la vieille cuvette, même si leur propre activité ne change presque pas. Ces nœuds ressemblent aux verrous d'une porte : on ne les voit pas, mais ce sont eux qui décident si le passage s'ouvrira.
Pour l'instant, il s'agit d'une expérience informatique, mais elle fournit des cibles concrètes à tester sur des cultures cellulaires. Si le knockout de BACH2 ou d'ASCL2 rajeunit réellement les kératinocytes, la même approche pourra s'appliquer à d'autres tissus et même au cancer, où les états stables des cellules tumorales se décrivent eux aussi par des cuvettes sur le paysage.
Les réseaux booléens pour modéliser la régulation génique ont été proposés par Stuart Kauffman dès 1969, bien avant l'apparition du séquençage en cellule unique. Son idée selon laquelle les types cellulaires correspondent à des attracteurs du réseau n'a reçu de soutien expérimental que des décennies plus tard.
L'idée de reprogrammer une cellule d'un état vieux vers un état jeune en intervenant sur le réseau de régulation fait écho au scénario du film « Paradoxe Cloverfield », où un accélérateur de particules modifie accidentellement les paramètres fondamentaux de la réalité. Ici, cependant, le basculement n'est pas aléatoire : il est calculé.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.