Dans le noyau de chaque cellule se trouve le même livre : le génome. Mais il se lit de différentes manières : certaines pages sont toujours ouvertes, d'autres sont étroitement fermées, et d'autres encore ne s'ouvrent que temporairement. Les scientifiques ont longtemps voulu voir comment cette ouverture change avec l'âge, mais les méthodes classiques soit découpaient le livre en pages et perdaient son apparence, soit ne mettaient en évidence que quelques marque-pages, sans montrer à quel point les pages se tournent librement.
La nouvelle approche, appelée ATAC-see, fonctionne comme un lecteur avec une lampe de poche : elle éclaire précisément les endroits de l'ADN où les protéines régulatrices peuvent accéder. L'enzyme transposase Tn5 marquée par fluorescence ne s'insère que dans les régions ouvertes, et sous le microscope, celles-ci s'illuminent en points brillants. Le problème était que dans les cellules fixées, le noyau devient semblable à un livre bien emballé dans du cellophane : l'enzyme a du mal à pénétrer à l'intérieur. Les auteurs ont testé différentes conditions de fixation et d'incubation, comme un relieur qui choisit la colle et le temps de pressage, et ont trouvé un régime où le signal devient net et le bruit disparaît.
Lorsque la plateforme a été testée sur des cellules de peau de donneurs de 22, 75 et 96 ans, une image claire est apparue : avec l'âge, les pages du livre deviennent de plus en plus déployées. Chez les personnes âgées, la chromatine dans les fibroblastes s'est révélée nettement plus accessible que chez les jeunes. La même tendance s'est manifestée chez les souris dans la peau et le foie, alors que dans le cœur, l'accessibilité diminuait légèrement. Les cellules atteintes de progéria de Hutchinson-Gilford, un syndrome de vieillissement prématuré, semblaient avoir leur livre grand ouvert dès le jeune âge.
Auparavant, pour comprendre quels gènes étaient actifs, il fallait détruire les cellules et lire les séquences d'ADN, en perdant l'endroit précis où chaque région se trouvait dans le noyau. Désormais, on peut observer des tissus entiers et voir dans quelles cellules le livre est ouvert et dans quelles autres il est fermé. C'est particulièrement important pour les futures thérapies de rajeunissement : si nous apprenons à rendre aux cellules leur empaquetage d'ADN jeune, nous aurons besoin d'un moyen rapide de vérifier si cela a fonctionné. La plateforme ATAC-see propose justement une telle méthode : elle montre quelles pages du génome se referment et lesquelles restent ouvertes.
Et voilà que le livre revient à son début : ce qui était autrefois un empaquetage invisible de l'information héréditaire peut maintenant être observé en détail. Le vieillissement s'est révélé être un processus où le génome s'ouvre progressivement, comme un livre que l'on laisse de plus en plus souvent ouvert à la même page. Et la nouvelle méthode permet non seulement de voir cette ouverture, mais aussi de la mesurer, afin qu'à l'avenir, peut-être, nous apprenions à refermer les pages superflues et à rendre aux cellules leur organisation jeune.
L'ATAC-see utilise la même transposase Tn5 que l'ATAC-seq, mais avec un marqueur fluorescent : l'enzyme « éclaire » littéralement les régions ouvertes de l'ADN, permettant de les voir au microscope.
L'idée de visualiser l'état épigénétique des cellules fait écho au film « Gattaca », où le passeport génétique détermine le destin d'une personne. Ici, le paysage chromatinien devient un marqueur visible de l'âge et de sa réversibilité potentielle.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.