Dans la paroi de chaque artère se joue un concert ininterrompu. Les cellules musculaires lisses, qui tapissent le vaisseau de l'intérieur, construisent en même temps une charpente de soutien en collagène, remanient leur propre squelette interne et tirent leur énergie du glucose. C'est la protéine NOTCH3, postée à la surface de la cellule et captant les signaux des voisines, qui dirige cet orchestre. Si le chef d'orchestre se tait, les musiciens ne se dispersent pas, mais chacun se met à jouer pour son compte.
Les chercheurs ont éteint le gène NOTCH3 dans une culture de cellules d'aorte humaine à l'aide de courts ARN qui réduisent au silence, de façon ciblée, la production de la protéine. Au bout de quelques jours, le taux de NOTCH3 avait chuté de 83 à 87 %, mais les cellules restaient vivantes et continuaient à se diviser au même rythme. En revanche, la partition avait changé : la production de collagène de type III, l'une des principales protéines de la charpente vasculaire, augmentait dans toutes les conditions, et l'ajout du facteur de croissance TGF-β stimulait en plus la production d'autres collagènes. Les cellules semblaient avoir décidé que la paroi avait besoin d'une charpente plus solide, et y consacraient leurs forces.
Le remaniement a aussi touché le squelette interne de la cellule. Les filaments d'actine, qui donnent sa forme à la cellule et lui permettent de se déplacer, sont devenus plus denses et plus brillants au microscope. La protéine cortactine, qui aide l'actine à s'assembler en faisceaux, est apparue en plus grande quantité. Pourtant, les cellules n'ont pas perdu leur capacité à migrer, ni même à former des réseaux vasculaires avec les cellules endothéliales. Le chef d'orchestre est parti, mais les musiciens se souvenaient de leurs parties.
Pourquoi est-ce important ? La maladie CADASIL, une atteinte héréditaire des petits vaisseaux du cerveau, résulte de mutations du gène NOTCH3. On a longtemps pensé que le problème venait d'un manque de signal de cette protéine. Or l'expérience l'a montré : une perte aiguë de NOTCH3 ne détruit pas la cellule en soi, même si elle modifie son fonctionnement. Cela signifie que dans la CADASIL, le rôle principal ne revient pas au silence du chef d'orchestre, mais à sa partition déformée : la protéine mutante s'accumule et empoisonne la cellule. Cela change l'approche thérapeutique : il ne suffit pas de rétablir NOTCH3, il faut éliminer sa mauvaise copie.
Revenons à l'orchestre. Quand le chef se tait, les musiciens continuent de jouer, mais chacun apporte ses corrections : la charpente se densifie, l'énergie est dépensée plus parcimonieusement, et les filaments internes s'entrecroisent autrement. Le vaisseau ne s'effondre pas, mais sa paroi n'est plus celle d'avant. Comprendre ce réglage fin aidera à l'avenir à réparer les pannes sans détruire l'orchestre lui-même.
La protéine NOTCH3 tire son nom d'une mutation observée chez la drosophile : chez les mouches portant ce gène défectueux, le bord des ailes était dentelé, comme une encoche (notch). Chez l'humain, la même protéine s'est révélée essentielle aux parois des vaisseaux, et sa défaillance provoque des accidents vasculaires cérébraux héréditaires.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.