Dans l'orchestre de la cellule, un accordeur étouffe trop fort une note importante. Cette note est une marque chimique posée sur la protéine qui emballe l'ADN, et quand elle disparaît, la cellule se met à jouer faux : elle répare moins bien ses gènes et vieillit plus vite. Dans la progéria de Hutchinson-Gilford, une maladie rare de vieillissement accéléré, les cellules vasculaires perdent précisément cette marque. Les scientifiques ont voulu savoir qui, dans l'orchestre, était responsable.
Il s'est avéré que le principal « étouffeur » est une enzyme nommée HDAC2. Elle retire la marque acétylée de l'histone H4 à la position 16, et sans cette marque, l'emballage de l'ADN devient trop serré. La cellule ne peut alors plus réparer précisément les cassures double brin du génome et utilise à la place un procédé grossier qui accumule les erreurs. Dans les cellules des patients atteints de progéria, cette enzyme travaille trop activement.
Les chercheurs ont testé différentes substances qui empêchent HDAC2 de fonctionner. L'une d'elles, extraite d'une bactérie marine, a augmenté de 101 pour cent le niveau de la marque voulue dans les cellules vasculaires des patients. Les cellules se sont divisées plus longtemps : au 20e passage, la proportion de cellules en division est passée de 12 à 75 pour cent. Le marqueur de vieillissement bêta-galactosidase s'accumulait trois fois plus lentement, et les dommages à l'ADN avaient diminué.
La combinaison la plus puissante s'est révélée être celle d'un inhibiteur de HDAC2 avec le lonafarnib, un médicament déjà approuvé pour traiter la progéria. Ensemble, ils ont préservé la capacité de division de 84 pour cent des cellules, même après une longue culture. Cela signifie que la thérapie combinée pourrait devenir un moyen réel de ralentir le vieillissement vasculaire chez les patients.
Les scientifiques doivent maintenant mettre au point des inhibiteurs de HDAC2 plus précis, qui n'affecteraient pas d'autres protéines, et les tester sur des modèles animaux de la progéria. Si tout fonctionne, l'orchestre de la cellule sonnera de nouveau juste, et les vaisseaux des patients resteront jeunes plus longtemps.
Le santacruzamate A, qui a montré le plus grand effet dans ce travail, a été isolé pour la première fois d'une cyanobactérie marine et nommé d'après l'île de Santa Cruz, où elle a été trouvée. Malgré les débats sur sa sélectivité, il reste un outil utile pour étudier HDAC2 dans les cellules.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.