В стенке каждой артерии живут клетки, чья работа — сжиматься и расслабляться, держать сосуд в тонусе. Но иногда они забывают свою профессию и начинают вести себя как строители кости: откладывают кальций, превращая эластичную трубку в хрупкую, похожую на скорлупу. Этот процесс называют сосудистой кальцификацией, и он убивает тихо — у пациентов с больными почками или атеросклерозом кальций в артериях повышает риск смерти сильнее, чем сам холестерин.
Долгое время было непонятно, какой переключатель запускает это переучивание. Теперь исследователи нашли виновника — белковый комплекс ncBAF, который работает как закладка в книге: он помечает страницы ДНК, которые клетка должна прочитать. В его составе есть белок BRD9, узнающий особые метки на упаковке ДНК, и BRG1, который раздвигает эту упаковку, чтобы гены стали доступны. Когда клетку заставляют жить в среде, богатой кальцием и фосфатом, BRD9 появляется уже через 48 часов — задолго до того, как клетка начнёт откладывать минерал.
Но комплекс не действует в одиночку. Он связывается с фактором транскрипции ETS2, и вместе они включают целую сеть генов воспаления и остеогенеза. Учёные проверили это на клетках человека: если выключить BRD9, BRG1 или ETS2, кальций перестаёт откладываться. А если выключить другие белки того же семейства, минерализация, наоборот, усиливается. Значит, дело не в любом изменении, а именно в правильной комбинации.
В атеросклеротических бляшках человека клетки с активным ETS2 и BRG1 сидят рядом с макрофагами — иммунными клетками, которые приходят на место повреждения. Возможно, именно макрофаги подают сигнал, запускающий переключение. Чем выше уровень ETS2 в образце аорты, тем сильнее кальцификация. Это уже не просто корреляция в пробирке, а след в реальных сосудах.
Теперь у медиков появляется мишень: ингибиторы BRD9 уже существуют и могут замедлить кальцификацию на ранней стадии, до того как появятся необратимые отложения. А уровень ETS2 в биопсии сосуда может стать маркером, который предупредит о беде заранее. Клетка-перебежчик выдаёт себя задолго до того, как построит кость внутри артерии.
Белок BRD9 назван по бромодомену — карману, который узнаёт ацетилированные лизины на гистонах. Ингибитор I-BRD9 занимает этот карман, как ключ, вставленный в замок, и не даёт комплексу сесть на хроматин.
Идея «перепрограммирования» клеток взрослого организма напоминает сюжет фильма «Вспомнить всё», где имплантированные воспоминания меняют личность. Здесь эпигенетический комплекс меняет «память» клетки о её профессии, заставляя сократительную клетку стать строителем кости.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.