Стареющая кровь ведёт себя как оркестр, в котором дирижёр постепенно глохнет. Сначала музыканты ещё держат строй, но с каждым годом духовые играют всё громче, а струнные почти не слышны. Так и кроветворные стволовые клетки (ГСК) с возрастом производят слишком много клеток врождённого иммунитета и слишком мало клеток иммунитета приобретённого. Этот перекос называют миелоидным, и он делает пожилой организм уязвимым для инфекций и хронического воспаления.
Но что, если дирижёру вовремя дать короткий курс упражнений, который сохранит его слух на десятилетия? Именно так поступили исследователи: они взяли молодых мышей и на 16 дней включили у них четыре белка, известные как факторы Яманаки. Эти белки обычно используются, чтобы вернуть зрелую клетку в состояние, близкое к эмбриональному, то есть полностью стереть её специализацию. Здесь же их включали лишь на короткое время, не доводя клетки до перерождения.
Результат оказался поразительным. Мыши, получившие такой курс в возрасте двух-трёх месяцев, к старости (20–24 месяца) сохранили баланс клеток крови как у молодых. У них не накапливались повреждения ДНК, а их стволовые клетки при пересадке приживались так же хорошо, как у молодых доноров. При этом сами факторы Яманаки перестали работать уже через месяц после окончания курса. Значит, клетки не просто «поддерживались» этими белками, а запомнили что-то важное.
Память оказалась записана не в генах, а в их упаковке. ДНК в ядре свёрнута вокруг белков, как нить вокруг катушек. Участки, которые нужно использовать, лежат свободно, а ненужные плотно намотаны и покрыты химическими метками. С возрастом эта упаковка разбалтывается: молчавшие участки ДНК, в том числе мобильные элементы (повторяющиеся куски, способные прыгать по геному), начинают активироваться и вносить хаос. Перепрограммирование восстановило плотную упаковку и заглушило эти элементы.
Ещё один слой защиты — белок AP-1, который реагирует на стресс и воспаление. В старых клетках он слишком активен и заставляет их вести себя неправильно. После перепрограммирования его влияние ослабло. Когда исследователи давали старым мышам ингибитор AP-1, их стволовые клетки тоже работали лучше. Это подтверждает, что дело не только в мобильных элементах, но и в воспалительном фоне.
Такой подход напоминает вакцинацию: короткое воздействие в молодости создаёт долговременную защиту. Пока речь идёт только о мышах, но если удастся воспроизвести эффект у человека, например, с помощью малых молекул, это может изменить стратегию борьбы со старением крови. Вместо того чтобы лечить уже состарившиеся клетки, можно будет заранее учить их не стареть.
Однократный 16-дневный курс доксициклина в молодости защищал мышей от возрастного снижения кроветворения на протяжении почти всей жизни, хотя сами факторы Яманаки переставали экспрессироваться уже через месяц.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.