В оркестре клетки есть настройщик, который слишком усердно заглушает одну важную ноту. Эта нота — химическая метка на белке-упаковщике ДНК, и когда она исчезает, клетка начинает фальшивить: хуже чинит свои гены и быстрее стареет. При прогерии Хатчинсона–Гилфорда, редкой болезни ускоренного старения, клетки сосудов теряют именно эту метку. Ученые решили выяснить, кто в оркестре виноват.
Оказалось, что главный «глушитель» — фермент с именем HDAC2. Он снимает ацетильную метку с гистона H4 в позиции 16, и без этой метки упаковка ДНК становится слишком плотной. Тогда клетка не может точно чинить двуцепочечные разрывы в геноме, а вместо этого использует грубый способ, который накапливает ошибки. В клетках пациентов с прогерией этот фермент работает слишком активно.
Исследователи проверили разные вещества, которые мешают HDAC2 работать. Одно из них, выделенное из морской бактерии, подняло уровень нужной метки в клетках сосудов пациентов на 101 процент. Клетки стали дольше делиться: на 20-м пассаже доля делящихся клеток выросла с 12 до 75 процентов. Маркер старения бета-галактозидаза накапливался втрое медленнее, а повреждений ДНК стало меньше.
Самым сильным оказалось сочетание ингибитора HDAC2 с лонафарнибом — лекарством, которое уже одобрено для лечения прогерии. Вместе они сохраняли способность клеток к делению у 84 процентов клеток даже после долгого выращивания. Это значит, что комбинированная терапия может стать реальным способом замедлить сосудистое старение у пациентов.
Теперь перед учеными стоит задача создать более точные ингибиторы HDAC2, которые не задевали бы другие белки, и проверить их на животных моделях прогерии. Если все получится, оркестр клетки снова зазвучит чисто, а сосуды пациентов будут дольше оставаться молодыми.
Сантакрацамат A, показавший наибольший эффект в этой работе, был впервые выделен из морской цианобактерии и назван в честь острова Санта-Крус, где её нашли. Несмотря на споры о его селективности, он остаётся полезным инструментом для изучения HDAC2 в клетках.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.