Представьте рубильник в старом доме: один щелчок — и во всех комнатах загорается свет. У крошечного червя Caenorhabditis elegans есть похожий рубильник, только вместо света он включает программу долголетия. Щелчок — это сигнал о нехватке кислорода, который запускает древний механизм выживания, называемый гипоксическим ответом. Раньше было известно, что если этот рубильник включить искусственно, червь живёт дольше. Но как именно сигнал из нервной системы доходит до органов, оставалось тёмным коридором.
Авторы новой работы решили пройти по всей проводке. Они использовали червя, у которого гипоксический ответ активировали генетически: либо подавляли ген vhl-1, который в норме выключает белок HIF-1, либо вводили стабилизированную форму HIF-1. Затем они методично проверяли, какие нейроны и сигналы необходимы или достаточны для продления жизни. Для этого применяли тканеспецифичные промоторы, чтобы включать или выключать гены только в определённых клетках, а также РНК-интерференцию для временного подавления генов.
Дальше сигнал идёт на рецептор SER-7, который должен находиться именно на ГАМК-эргическом интернейроне RIS. Если этот нейрон удалить, продление жизни исчезает, а если вернуть рецептор только в RIS, эффект восстанавливается. Кроме серотонина, в цепи участвуют тирамин (аналог адреналина) из нейрона RIM и его рецептор TYRA-3, а также нейропептид NLP-17 с рецепторами NPR-37 и NPR-43. Кислород-чувствительные нейроны (URX, AQR, PQR и BAG) действуют ниже по цепи, чем ADF.
Все эти сигналы сходятся на активации гена fmo-2 в кишечнике, который и запускает долголетие. Это похоже на то, как диспетчер в электросети последовательно включает рубильники, чтобы ток дошёл до нужного прибора. Раньше было неясно, какие именно клетки и молекулы передают сигнал от гипоксии к долголетию. Теперь карта цепи ясна, и она указывает на потенциальные мишени для лекарств, которые могли бы активировать только полезные стороны гипоксического ответа, не вызывая побочных эффектов вроде роста сосудов или опухолей.
Так рубильник в нервной сети червя оказался не простым выключателем, а целой системой передачи сигнала. Возможно, у млекопитающих есть аналоги этих нейронов и рецепторов, и тогда появится шанс создать лекарства, которые замедляют старение, не трогая вредные стороны гипоксии. Пока же червь C. elegans остаётся удобной моделью, где каждый провод можно проследить от начала до конца.
У червя C. elegans всего 302 нейрона, и учёные знают каждый из них по имени. В этой работе фигурируют нейроны с именами ADF, NSM, RIS, RIM, BAG, URX, AQR и PQR — настоящий зоопарк, но каждый играет свою роль в цепи долголетия.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.