يعالج زرع الخلايا الجذعية المكوّنة للدم (HSCs) أمراض الدم، لكن المتبرعين قليلون، كما أن عمر المتبرع يضعف النتيجة. مع التقدّم في العمر، تفقد الخلايا الجذعية المكوّنة للدم قدرتها على التجديد، وتميل الكفة نحو الخلايا النقوية (myeloid cells)، وتتراكم فيها تغيّرات لاجينية. وإعادة برمجة الخلايا الجسدية إلى خلايا جذعية محفَّزة متعددة القدرات (iPSCs) تُعيد العمر اللاجيني إلى ما يقارب الصفر وتُطيل التيلوميرات. لكن بقي سؤال مفتوح: هل يمكن الحصول من الخلايا الجذعية المحفَّزة على خلايا جذعية مكوّنة للدم تكتسب هوية كاملة كخلايا دم جذعية بالغة، وتحافظ في الوقت نفسه على سمات جزيئية شابة بعد الزرع؟
أخذ الباحثون ستة خطوط من الخلايا الجذعية المحفَّزة متعددة القدرات من متبرعين تتراوح أعمارهم بين 18 و60 عامًا، مشتقة من خلايا جسدية مختلفة (خلايا وحيدة النواة من الدم المحيطي، وخلايا ليفية، وخلايا جذعية لحمية). ثم ميّزوها إلى خلايا جذعية مكوّنة للدم وفق بروتوكول يعتمد على أجسام جنينية دوّارة وسيتوكينات. زُرعت الخلايا الناتجة في فئران NBSGW ذات نقص المناعة، وهي فئران تدعم استيطان الخلايا الجذعية الدموية البشرية دون تشعيع. وبعد 20 أسبوعًا قيّموا الاستيطان، وتكوين الدم، وأنماط مثيلة الحمض النووي (DNA methylation)، ونسخوم الخلايا المفردة، وطول التيلوميرات. ثم زُرع جزء من نقي العظم من المستقبلين الأوائل في فئران ثانوية، وأُعيدت التحاليل بعد 20 أسبوعًا أخرى.
بلغ العمر اللاجيني للخلايا الجذعية المحفَّزة، وفق ساعات هورفات، نحو الصفر، وظل منخفضًا بعد التمايز إلى خلايا جذعية مكوّنة للدم (0,55 سنة). وبعد الزرع الأول كان عمر الخلايا البشرية في نقي عظم الفئران 1,68 سنة في المتوسط، وبعد الزرع الثاني 5,28 سنة، وهو ما يوافق سرعة شيخوخة 2,17 و7,83 يومًا لكل يوم داخل الجسم الحي على التوالي. وللمقارنة، شاخت خلايا دم الحبل السري بسرعة 1,37 يومًا لكل يوم. وفي الوقت نفسه، تغيّرت مثيلة المحفّزات على مرحلتين: أولًا، أثناء التمايز خارج الجسم، صمتت جينات تعدد القدرات وتنشّطت منظّمات تكوّن الدم، وبعد الزرع حدثت موجة ثانية من التغيّرات قرّبت الخلايا من الخلايا الجذعية الدموية الأولية للإنسان البالغ. وبقيت مواقع CpG المرتبطة بالعمر وإنتروبيا المثيلة مستقرة في جميع المراحل. وكان طول التيلوميرات في الخلايا الجذعية المكوّنة للدم المشتقة من الخلايا المحفَّزة أكبر بكثير من نظيرتها الأولية عند البالغين (الوسيط 11 469 مقابل 8 435 زوجًا قاعديًا)، ونسبة التيلوميرات القصيرة جدًا (أقل من 3 آلاف زوج قاعدي) 1,33% مقابل 10,59%.
تُظهر الدراسة أن الشيخوخة اللاجينية واكتساب هوية الخلايا الجذعية المكوّنة للدم يمكن فصلهما: تمرّ الخلايا بنضج وظيفي لكنها تحتفظ بجينوم لاجيني شاب وتيلوميرات طويلة. وهذا يغيّر الفكرة القائلة إن النضج يرافقه حتمًا شيخوخة، ويفتح الطريق لصنع طُعوم تجمع بين وظائف الخلايا البالغة ورصيد من الشباب. وخلافًا لعمل مجاور عن شيخوخة الخلايا، حيث دُرست تغيّرات المثيلة في خلايا فردية، يُظهر هذا العمل ثبات الحالة الشابة في مجموعة كاملة من الخلايا الجذعية تحت ضغط تكاثري.
يمكن لأبحاث لاحقة أن تختبر ما إذا كان الشباب يبقى في تجارب أطول وفي نماذج حيوانية أخرى، بما فيها الأوساط المُؤَنسَنة. ومن المهم معرفة ما إذا كان التشابه مع الخلايا الجذعية الدموية الأولية يعكس نضج الخلايا أم انتقاءً لمستنسخات نادرة. وسيساعد توصيف المثيلة على مستوى الخلية الواحدة وتتبّع المستنسخات في فصل هاتين العمليتين. وإذا بقيت السمات الشابة، أمكن إنتاج خلايا جذعية دموية مانحة شاملة لعلاج أمراض الدم المرتبطة بالعمر.
النتائج مهمة للطب التجديدي وزرع الأعضاء وعلم الشيخوخة. فهي توفّر أساسًا لتطوير منتجات خلوية تجمع بين وظائف الخلايا الجذعية الدموية البالغة وشباب لاجيني.
تشمل الخطوات التالية توصيف الخلايا الجذعية المفردة، وتتبّع المستنسخات بعد الزرع، والاختبار في نماذج ذات وسط نقي عظم بشري. كما يجب تقييم كيف تؤثر السمات اللاجينية الشابة في الوظيفة طويلة الأمد وفي القابلية لتكوّن الدم المستنسخي.
يرتبط العمل مباشرة بمشكلة لم يُحلّ بعد في الطب التجديدي: كيف نحصل على خلايا جذعية وظيفية لا تحمل عبء عمر المتبرع. ويتناول أيضًا سؤالًا عن أي التغيّرات اللاجينية سبب وأيها نتيجة لشيخوخة الخلايا الجذعية. وقد تبيّن أن المثيلة المرتبطة بالعمر يمكن إبقاؤها منخفضة حتى في ظل تكاثر مكثّف، ما يضع موضع شك حتمية تراكم الأخطاء اللاجينية.
ساعات هورفات اللاجينية المستخدمة في العمل عُيّرت على آلاف عينات الأنسجة البشرية، ويمكنها التنبؤ بالعمر بدقة تصل إلى بضع سنوات. وفي هذا العمل أظهرت أن خلايا مرّت بإعادة البرمجة وبعمليتَي زرع بقيت أصغر من سبع سنوات، مع أن عمرها «الحقيقي» بحساب المتبرع ومدة الاستنبات قد يتجاوز 60 سنة.
لم يُنشر على arXiv. هنا صفحته وملف PDF والصياغة الشكلية: يمكنك التحقق بنفسك، لا مجرد قراءة تحليلنا.