يشيخ الجهاز المناعي بطرق مختلفة عند الرجال والنساء: فالنساء تُبدين استجابة أقوى للعدوى، لكن خطر أمراض المناعة الذاتية لديهن أعلى. وقد دُرست سابقًا مسألة الجنس والعمر كلٌّ على حدة، أما تفاعلهما فبقي لغزًا. ويقف هذا العمل على تخوم علم المناعة وعلم التخلُّق فوق الجيني (epigenetics) وعلم الشيخوخة: فقد أظهرت أعمال مجاورة كيف تتعلّم الخلايا التائية التعرّف على العدو، وكيف تُراكم الأجسام المضادة طفرات مفيدة، وكيف يتبدّل التعرّف الخلوي بسلاسة. لكن أحدًا لم يتابع مصير الكروموسوم X الخامل في خلايا مناعية فردية أثناء الشيخوخة الطبيعية.
أخذ العلماء الطحال من فئران هجينة F1 صغيرة (3 أشهر) وسنّة (سنتان) ناتجة عن تهجين سلالتين، B6 وCAS، يختلف جينوماهما كل 150 زوجًا من القواعد. وقد أتاح ذلك، عبر الحمض النووي الريبوزي (RNA) والكروماتين المفتوح، تحديد أيّ من كروموسومَي X هو النشط وأيّهما صامت، وقياس «تسريب» الجينات من الكروموسوم الخامل في كل خلية. وللتحقق لدى البشر استُخدمت بيانات مشروع OneK1K: ما يقارب مليون خلية من 975 متبرّعًا تتراوح أعمارهم بين 19 و97 عامًا.
مع التقدُّم في العمر، تضاعف عدد الجينات التي «استيقظت» على الكروموسوم X الخامل في خلايا الذاكرة CD8 لدى إناث الفئران أكثر من مرتين مقارنة بغيرها من الخلايا. وتبيّن أن هذه الخلايا مُنشَّطة وشبيهة بالخلايا المؤثّرة (effector-like) ومتكاثرة نُسَخيًّا: فلدى الإناث المسنّات كانت 72% من هذه الخلايا تنتمي إلى نُسَخ مفرطة التكاثر، بينما لدى الذكور كانت 8.7% فقط من الخلايا شبيهة بالمؤثّرة. أما لدى البشر، فقد ارتفع مع العمر التعبير عن الجينات التي «تتسرّب» عادةً من التعطيل لدى النساء فقط في خلايا الذاكرة CD8، وليس لدى الرجال.
يُظهر هذا العمل للمرة الأولى أن عدم استقرار الكروموسوم X الخامل مع الشيخوخة ليس منتظمًا في كل الخلايا، بل يتركّز في نوع محدّد هو خلايا الذاكرة CD8. وخلافًا لأبحاث مجاورة درست الدم ككل أو مؤشّرات منفردة، نجح هذا العمل في الربط بين «التسريب» فوق الجيني والتوسّع النُسَخي والحالة الوظيفية للخلايا. وهذا يفسّر لماذا تصبح مناعة المرأة مع العمر أقوى وأخطر على جسمها في الوقت نفسه.
من المحتمل أن الجينات «المستيقظة» تمنح الخلايا أفضلية في البقاء والتكاثر، أو على العكس، أن التحفيز المتكرّر يُضعِف الكروموسوم الصامت. وللتمييز بين هذين الاحتمالين، يلزم تتبّع مصير نُسَخ بعينها عبر الزمن، واختبار سلوك الخلايا أثناء العدوى أو الالتهاب المزمن.
ستؤثّر النتائج في فهم الفروق بين الجنسين في شيخوخة المناعة، وفي تطوير علاجات لاضطرابات المناعة المرتبطة بالعمر، وفي تفسير بيانات صحة المرأة.
التحقق مما إذا كان «التسريب» يشتدّ أثناء العدوى والالتهاب؛ وتحديد الجينات التي تمنح الخلايا الأفضلية بالضبط؛ وتطوير طرق لقياس الكروموسوم X الخامل لدى البشر على مستوى الخلية الواحدة.
لماذا تكثر أمراض المناعة الذاتية لدى النساء، ولماذا تشيخ مناعتهنّ على نحو مختلف عن الرجال؟ يربط هذا العمل الفروق بين الجنسين بعدم الاستقرار فوق الجيني في نوع محدّد من الخلايا، ممهّدًا الطريق للبحث عن أهداف جزيئية لتصحيح اضطرابات المناعة المرتبطة بالعمر.
في خلايا الذاكرة CD8 لدى إناث الفئران، «يستيقظ» الكروموسوم X الخامل أكثر ما يستيقظ في جينات تقع عند بداية الكروموسوم نفسه، وكأن القفل الذي يحفظ الصمت هناك قد ارتخى.
لم يُنشر على arXiv. هنا صفحته وملف PDF والصياغة الشكلية: يمكنك التحقق بنفسك، لا مجرد قراءة تحليلنا.