الشذوذات الكروموسومية المرتبطة بالعمر في خلايا الدم معروفة منذ زمن طويل، لكن دراستها كانت صعبة: فالطرق المعيارية لم تكن تلتقط التغيرات التي تمس نسبة ضئيلة فقط من الخلايا. وتأتي هذه الدراسة إلى جانب أبحاث تربط هذه الشذوذات بخطر سرطان الدم وأمراض أخرى، وكذلك بدراسات جينية عن فقدان الكروموسوم Y. غير أن الأساس الجيني لمعظم الكروموسومات ظل مجهولًا. وقد أتاحت طريقة حسابية جديدة قياس الانحرافات الطفيفة في عدد نسخ الكروموسومات بدقة اعتمادًا على بيانات التسلسل، مما فتح الطريق أمام تحليل واسع النطاق.
طوّر الباحثون طريقة لتنقية بيانات تسلسل الجينوم الكامل من الضجيج التقني، تتيح تقدير نسبة الخلايا ذات العدد الشاذ من الكروموسومات بدقة تصل إلى 0,1%. وطُبّق هذا النهج على بيانات 490 089 مشاركًا من UK Biobank و350 764 مشاركًا من All of Us. ولكل كروموسوم حُسب انحراف التغطية (عدد قراءات الحمض النووي) عن القيمة المتوقعة. ثم أُجري بحث على مستوى الجينوم الكامل عن الارتباطات بين هذه الانحرافات وملايين المتغيرات الجينية الموروثة، كما قُدّرت الوراثية اعتمادًا على التوائم والأشقاء.
تبيّن أن فقدان الكروموسوم X لدى النساء والكروموسوم Y لدى الرجال وراثي بقوة: إذ بلغ الارتباط لدى التوائم المتماثلة 0,60–0,62، وتُقدَّر الوراثية بـ 52–62%. وقد حُدد لهاتين الصفتين 245 و828 موقعًا جينيًا على التوالي. وفيما يخص عشرة أنواع من اختلالات العدد الذاتية (نسخ زائدة أو ناقصة من كروموسومات أخرى) اكتُشف 173 موقعًا جديدًا. وتشمل النتائج الرئيسية متغيرات في جينات الكينيتوكور (kinetochore) والقسيم المركزي، تؤثر بطرق مختلفة في كروموسومات مختلفة، وكذلك المناطق المتكررة ICCE وDXZ4 على الكروموسوم X، التي يغيّر طولها خطر فقدان X عدة مرات. ولم تؤكد العشوائية المندلية (Mendelian randomization) وجود علاقة سببية بين فقدان الكروموسومات الجنسية ومعظم الأمراض، باستثناء ارتباط ضعيف بسرطان البروستاتا.
تُظهر الدراسة لأول مرة أن البنية الجينية لاختلالات العدد الكروموسومي المختلفة في الدم تتباين تباينًا كبيرًا. وخلافًا لدراسات سابقة ركّزت على كروموسومات بعينها أو استخدمت طرقًا أقل حساسية، طُبّق هنا نهج موحّد على جميع الكروموسومات مع الحصول على تقديرات كمية. وهذا يتيح مقارنة آليات عدم الاستقرار لدى كروموسومات مختلفة والكشف عن نقاط ضعف محددة، مثل تلك المرتبطة بتسلسلات القسيم المركزي. كما تضع النتائج موضع شك الرأي الشائع عن التأثير القوي لفقدان الكروموسوم Y على الصحة.
قد تتجه الأبحاث المستقبلية إلى توضيح الآليات الجزيئية الكامنة وراء الارتباطات المكتشفة، لا سيما فيما يخص الأنماط الفردية للقسيم المركزي والمناطق المتكررة. وستلزم تجميعات أدق لمناطق القسيم المركزي ومناهج الجينوم الشامل (pangenome). ومن المهم أيضًا دراسة كيفية ظهور هذه التأثيرات الجينية في أنواع مختلفة من خلايا الدم وفي أنسجة أخرى، وما إذا كان يمكن أن تؤثر في خطر السرطان أو أخطاء الانقسام الاختزالي.
ستؤثر النتائج في علم وراثة الشيخوخة، وعلم الأورام، وعلم الجينوم السكاني، وكذلك في تفسير النتائج السريرية المتعلقة بالشذوذات الكروموسومية الفسيفسائية.
ستكون الخطوة التالية توصيفًا وظيفيًا للمتغيرات المكتشفة، لا سيما في جينات الكينيتوكور والتكرارات القسيمية المركزية، باستخدام نماذج خلوية وتحرير الجينوم.
ترتبط الدراسة ارتباطًا مباشرًا بأسئلة لم تُحل بعد حول سبب اختلاف قابلية الكروموسومات للانفصال الخاطئ أثناء انقسام الخلية، وكيف تؤثر المتغيرات الموروثة في القسيمات المركزية والكينيتوكورات في استقرار الجينوم. وهذه مسألة محورية في علم الأحياء الخلوي وعلم الوراثة، ولها أهمية لفهم أمراض الشيخوخة والسرطان.
أحد المتغيرات البنيوية المكتشفة، وهو كروموسوم هجين 13/22، نشأ عن إعادة تركيب نادرة بين قسيمين مركزيين، ويوجد لدى نحو واحد من كل 30 شخصًا من أصول جنوب أوروبية.
لم يُنشر على arXiv. هنا صفحته وملف PDF والصياغة الشكلية: يمكنك التحقق بنفسك، لا مجرد قراءة تحليلنا.