Una célula de la piel se parece a una bolita que rueda por un terreno lleno de colinas. De joven salta con facilidad entre depresiones poco profundas, pero con la edad el paisaje cambia: unas depresiones se hacen más hondas, otras se aplanan, y la bolita acaba atascándose cada vez más en el mismo hoyo. Ese hoyo es un estado estable de la célula, en el que los genes trabajan con un programa «viejo».
Durante mucho tiempo los biólogos buscaron qué genes concretos hacen envejecer a la célula. Lo habitual era comparar células jóvenes y viejas y ver en cuáles había cambiado más la actividad. Se encontraban decenas de esos genes, pero los intentos de influir sobre ellos no rejuvenecían la célula. Resultó que los cambios llamativos no son la causa, sino la consecuencia: como el humo sobre una chimenea, que se ve de lejos pero no gobierna el fuego del hogar.
Salió un modelo en el que cada gen puede estar encendido o apagado, como una bombilla. A estos modelos se los llama redes booleanas. Los ideó Stuart Kauffman ya en 1969, mucho antes de que existiera la posibilidad de leer la actividad de miles de genes en una sola célula. Él propuso que los tipos celulares son precisamente estados estables de la red, sus «depresiones».
En una de las trayectorias del envejecimiento de la piel, el modelo de 613 genes mostró una única depresión profunda: el estado viejo. Cuando los investigadores apagaron virtualmente el gen BACH2, esa depresión desapareció y la bolita rodó hacia el lado joven. La mejora alcanzó el 98,9% del máximo teóricamente posible. Y, sin embargo, ninguno de los 25 genes cuya actividad cambiaba más con la edad produjo un efecto útil.
Este resultado cambia la estrategia de búsqueda de fármacos contra el envejecimiento. Antes se buscaban los genes más «ruidosos», y ahora está claro que hay que buscar nodos reguladores silenciosos, los que retienen a la célula en la depresión vieja aunque su propia actividad casi no cambie. Esos nodos son como los cerrojos de una puerta: no se ven, pero son justamente los que deciden si el paso se abre o no.
Por ahora es un experimento computacional, pero ofrece dianas concretas para comprobar en cultivos celulares. Si el nocaut de BACH2 o de ASCL2 rejuvenece de verdad los queratinocitos, el mismo enfoque podrá aplicarse a otros tejidos e incluso al cáncer, donde los estados estables de las células tumorales también se describen como depresiones en el paisaje.
Las redes booleanas para modelar la regulación génica las propuso Stuart Kauffman ya en 1969, mucho antes de que apareciera la secuenciación de células individuales. Su idea de que los tipos celulares corresponden a atractores de la red solo recibió apoyo experimental décadas después.
La idea de reprogramar una célula de un estado viejo a uno joven mediante la intervención en la red reguladora recuerda al argumento de la película «Cloverfield: paradoja», donde un acelerador de partículas cambia por accidente parámetros fundamentales de la realidad. Aquí, eso sí, el cambio no es accidental, sino calculado.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.