El envejecimiento está relacionado con el funcionamiento de la vía de señalización de IGF-1, que en los jóvenes favorece el crecimiento y en los mayores acelera el desgaste. Es un ejemplo de pleiotropía antagónica: un mismo mecanismo resulta útil a una edad y perjudicial a otra. La supresión de IGF1R en distintos animales prolongó la vida, pero en las personas los datos son contradictorios. Por eso es importante comprobar si se puede frenar esta vía de forma segura en individuos adultos con fármacos de bajo peso molecular que puedan tomarse por vía oral.
En un experimento piloto con 55 ratones macho se determinaron las dosis mínimas que producen una respuesta sistémica: 1 mg/kg para PPP y 0,5 mg/kg para NVP-ADW742. En el ensayo principal, 150 ratones (75 machos y 75 hembras) de 55 semanas de edad se dividieron al azar en tres grupos: control, PPP y NVP-ADW742. Los fármacos se añadieron al pienso en polvo. Los ratones se observaron hasta la semana 151 y se midieron periódicamente la memoria, la fuerza de agarre, la coordinación, la presión arterial, el nivel de glucosa, el encanecimiento del pelaje y la fragilidad general. La mortalidad se analizó mediante el método de Kaplan-Meier.
Ambos inhibidores protegieron a los ratones del deterioro de la memoria a corto plazo asociado a la edad: en los animales de control la memoria caía de forma notable, mientras que en los tratados se mantenía al nivel de los jóvenes. En los machos disminuyeron la presión sistólica y el pulso, y mejoró la tolerancia a la glucosa. En las hembras se redujo el encanecimiento del pelaje (del 2,9% al 0,6-0,9% de pelos grises) y el índice de fragilidad bajó a la tercera parte. NVP-ADW742 aumentó la esperanza de vida saludable en 93 días (p=0,02), aunque la esperanza de vida total no cambió de forma significativa. PPP no produjo ese efecto e incluso provocó más casos de hemorragias gastrointestinales, probablemente por un producto de degradación tóxico.
El trabajo confirma que la supresión de IGF1R en la edad avanzada puede mejorar la salud sin efectos secundarios graves, siempre que el fármaco sea lo bastante puro. Esto respalda la idea de la pleiotropía antagónica y señala a IGF1R como una diana prometedora para los geroprotectores. Sin embargo, ninguno de los dos compuestos probados sirve para la clínica: PPP es inestable y tóxico, y NVP-ADW742 se absorbe mal, se elimina rápido y afecta al canal cardíaco hERG.
Se necesitan nuevas moléculas pequeñas que bloqueen IGF1R de forma selectiva pero carezcan de esos defectos: que sean estables, biodisponibles, que no se acumulen en el cerebro y que no alteren el ritmo cardíaco. Es posible desarrollar profármacos o análogos con mejor farmacocinética. También es importante entender qué tejidos y qué vías de señalización son responsables del efecto geroprotector, para poder actuar de forma precisa.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de terapias antienvejecimiento y en la investigación de enfermedades metabólicas y cardiovasculares relacionadas con el envejecimiento.
Sintetizar y probar nuevos inhibidores de IGF1R con mejores propiedades farmacológicas. Comprobarlos en grupos de ratones más grandes y en otros modelos de envejecimiento.
En gerontología sigue sin resolverse la cuestión de cómo separar los efectos beneficiosos de IGF-1 en la juventud de los perjudiciales en la vejez. Este trabajo muestra que una intervención tardía puede ser segura, pero exige una dosificación precisa y un fármaco puro. Tampoco está claro por qué los efectos difieren entre machos y hembras, lo que refleja un problema general del dimorfismo sexual en el envejecimiento.
En las hembras de ratón que recibían inhibidores de IGF1R, el pelaje se mantenía negro y brillante hasta la muerte, mientras que en los animales de control encanecía. Recuerda a la observación popular de que el estrés y las hormonas del crecimiento aceleran el encanecimiento.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.