La progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad infantil poco frecuente causada por una mutación en el gen de la lamina A y por la expresión de la proteína citotóxica progerina. La progerina se acumula en la lamina nuclear y provoca la deformación de la membrana nuclear, la pérdida de heterocromatina y alteraciones en la expresión de los genes. Los tratamientos existentes, como los inhibidores de la farnesiltransferasa, solo prolongan un poco la vida y tienen efectos secundarios graves. Por eso, buscar formas de eliminar la progerina de las células de los pacientes es una tarea urgente.
Los investigadores realizaron un metaanálisis de datos publicados de RNA-seq de células de pacientes con HGPS y detectaron una desregulación de los genes relacionados con el complejo promotor de la anafase (APC). Después trataron fibroblastos de pacientes con un activador de la APC, la molécula pequeña M2I-1, y evaluaron el nivel de progerina mediante western blot e inmunofluorescencia. Para estudiar las interacciones entre proteínas usaron el ensayo de ligadura de proximidad (PLA) y la coimmunoprecipitación. El papel del proteasoma y de la autofagia en la degradación de la progerina se comprobó con los inhibidores MG132 y cloroquina.
La activación de la APC con M2I-1 redujo de forma dependiente de la dosis el nivel de progerina y de las laminas A/C en las células con HGPS. Además, la inhibición del proteasoma con MG132 no bloqueó la degradación de la progerina, sino que la intensificó, mientras que el inhibidor de la autofagia cloroquina impidió la disminución del nivel de progerina. Esto indica que la progerina se destruye mediante autofagia dependiente de ubiquitina. El PLA mostró que la progerina interactúa con la subunidad CDC20 de la APC, y que la activación de la APC aumenta la proximidad de la progerina a la ubiquitina. El tratamiento con M2I-1 también redujo la proporción de células con vesículas nucleares (del 87.5% al 62.5%) y ralentizó la proliferación, lo que concuerda con una mejora del fenotipo celular.
El trabajo demuestra por primera vez que la APC puede participar directamente en la degradación de la progerina a través de una vía no canónica, la autofagia dependiente de ubiquitina, y no del proteasoma. Esto amplía la comprensión del papel de la APC en el mantenimiento de la proteostasis y en el envejecimiento. Los datos obtenidos proponen una nueva diana para la terapia de la progeria: la activación farmacológica de la APC podría ayudar a limpiar las células de la proteína tóxica sin intervención genética.
En el futuro será necesario estudiar en detalle el mecanismo molecular mediante el cual la APC dirige los sustratos hacia la autofagia. Es importante identificar proteínas adaptadoras, como p62 y LC3, que pueden unir las proteínas ubiquitinadas con los autofagosomas. También conviene comprobar la eficacia de los activadores de la APC en modelos animales de progeria y evaluar las consecuencias a largo plazo de este tratamiento.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de fármacos contra la progeria y, posiblemente, contra otras enfermedades relacionadas con la acumulación de proteínas tóxicas en el núcleo. La activación de la APC podría convertirse en una estrategia para combatir patologías asociadas a la edad en las que la proteostasis está alterada.
El siguiente paso será comprobar el efecto de M2I-1 en un modelo murino de progeria y buscar activadores de la APC más específicos. También hay que averiguar qué cadenas de ubiquitina y qué adaptadores concretos intervienen en esta vía.
El trabajo aborda un problema fundamental de la biología celular: cómo la célula destruye de forma selectiva las proteínas anómalas en el núcleo. Entender este mecanismo es importante no solo para la progeria, sino también para las enfermedades neurodegenerativas, en las que la acumulación de agregados proteicos es un acontecimiento patológico clave.
La progerina se forma por una mutación que activa un sitio de empalme oculto en el gen LMNA. Como resultado, la proteína pierde 50 aminoácidos, incluido el sitio de corte de la enzima ZMPSTE24, y queda unida de forma permanente a la membrana nuclear.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.