En la célula, como en una casa grande, hay un barrendero propio. No se limita a barrer el suelo, sino que vigila que en el interior no se acumule basura venenosa. En la progeria de Hutchinson-Gilford, una enfermedad rara que hace que los niños envejezcan cinco veces más rápido de lo normal, en el núcleo celular se acumula la proteína tóxica progerina. Se agarra al revestimiento interno del núcleo, como resina pegada a la pared, y poco a poco deforma toda la habitación.
Hasta hace poco, los científicos sabían que la célula intenta deshacerse de esa basura, pero no entendían quién contrata exactamente al barrendero. Un metaanálisis de datos sobre la actividad de los genes en células de pacientes mostró que en la progeria está alterado el funcionamiento del complejo promotor de la anafase (APC), una máquina molecular que cuelga de las proteínas la etiqueta «para la chatarra». Esa etiqueta se llama ubiquitina y sirve de señal para la limpieza.
Después empezó lo más interesante. Normalmente, las proteínas con la etiqueta de ubiquitina se envían al proteasoma, una trituradora celular que las muele hasta convertirlas en aminoácidos. Pero cuando los científicos bloquearon el proteasoma con el inhibidor MG132, la progerina no se acumuló, sino que, al contrario, empezó a destruirse aún más rápido. En cambio, el inhibidor de la autofagia cloroquina detuvo la limpieza casi por completo. Esto significa que la progerina no se evacua a través de la trituradora, sino mediante el sistema de reciclaje de residuos: la autofagia dependiente de ubiquitina.
El barrendero no solo barre: clasifica la basura y la manda a reciclar, en lugar de echarla a la olla común. El análisis de proximidad de proteínas mostró que la progerina interactúa directamente con una subunidad de la APC llamada CDC20, y que la activación de la APC aumenta la proximidad de la progerina a la ubiquitina. En otras palabras, la APC cuelga la etiqueta de la progerina y, ya con esa etiqueta, la proteína acaba en el contenedor de reciclaje, no en la trituradora.
Este descubrimiento cambia la visión del tratamiento de la progeria. En lugar de editar genes o bloquear enzimas con efectos secundarios graves, basta con reforzar el trabajo del barrendero celular. Él mismo encontrará la proteína tóxica, la marcará y la enviará a reciclar. Y esto no funciona solo para la progeria: mecanismos similares de acumulación de basura proteica se observan en enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer. Quizá algún día aprendamos a contratar un barrendero también para ellas.
La progerina se forma por una mutación que activa un sitio de empalme oculto en el gen LMNA. Como resultado, la proteína pierde 50 aminoácidos, incluido el sitio de corte de la enzima ZMPSTE24, y queda unida de forma permanente a la membrana nuclear.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.