El gen EDTP se descubrió en la mosca de la carne como sustrato de la catepsina L con actividad de tirosina fosfatasa. Más tarde se vio que su homólogo humano MTMR14 (también conocido como hJumpy o MIP) desfosforila los lípidos PI(3)P y PI(3,5)P2, y no proteínas, y que está asociado a las miopatías miotubulares. En la Drosophila, EDTP se expresa en los ovarios, los embriones y el cuerpo graso, y sus alelos nulos son letales. Sin embargo, el papel de EDTP en los músculos adultos y su influencia en la longevidad y la reproducción seguían siendo desconocidos.
Los investigadores usaron la línea DJ694, obtenida mediante una trampa de enhancer GAL4 insertada en el primer intrón del gen EDTP. Con RT-PCR semicuantitativa confirmaron la reducción del nivel de ARNm de EDTP en los homocigotos DJ694. Para comprobar los fenotipos midieron la fertilidad (número de huevos y proporción de adultos eclosionados), la longevidad, la actividad locomotora, la morfología de los músculos y de los ovarios. Para demostrar la causalidad recurrieron al rescate genético: introdujeron construcciones UAS-EDTP activadas por el mismo driver GAL4 DJ694. El rescate temporal se llevó a cabo con un inhibidor termosensible de GAL80ts, que permite encender la expresión de EDTP en distintas etapas del ciclo vital.
Los homocigotos DJ694 no presentaban defectos del desarrollo, pero ponían bastantes menos huevos que el control w1118 y que los heterocigotos DJ694/+. El defecto era recesivo y no dependía de la temperatura. Los machos DJ694 también tenían una fertilidad reducida: los huevos fecundados por ellos daban adultos con menos frecuencia, aunque su frecuencia de apareamiento era mayor que la del tipo silvestre. La longevidad de los homocigotos DJ694 era entre un 2 y un 29% menor según el sexo y el fondo genético. No se detectaron defectos locomotores ni musculares. Los ovarios de las hembras jóvenes DJ694 parecían normales. El rescate genético con tres inserciones independientes de UAS-EDTP restableció por completo la fertilidad y la longevidad. El rescate temporal mostró que EDTP es necesario tanto durante el desarrollo como en la edad adulta para una fertilidad normal. En el ojo, la coexpresión de EDTP reducía el número de agregados de poliglutamina, pero en los músculos no se producía ese efecto, y EDTP no influía en el acortamiento de la vida provocado por los agregados.
Los resultados muestran que EDTP es fundamental para la función reproductiva y la longevidad de las drosófilas adultas, pero su papel en los músculos no está relacionado con la eliminación de agregados proteicos. Esto pone en duda la hipótesis de que EDTP regula la longevidad a través de la autofagia en los músculos. Los efectos específicos de cada tejido (ojo frente a músculo) indican mecanismos de acción distintos del proteína en contextos celulares diferentes.
Las investigaciones futuras podrían orientarse a dilucidar los mecanismos moleculares que vinculan EDTP con la fertilidad y el envejecimiento. Es posible que EDTP influya en la señalización hormonal juvenil o en la función de las células musculares del oviducto y del conducto eyaculador. También resulta interesante estudiar qué sustratos lipídicos concretos de EDTP son críticos en estos procesos y cómo se regula su actividad con la edad.
El trabajo es relevante para entender el papel de las miotubularinas en la fisiología de todo el organismo, sobre todo en el contexto del envejecimiento reproductivo y las enfermedades musculares. Los datos obtenidos pueden ser útiles para desarrollar modelos con los que estudiar las miopatías asociadas a MTMR14 en el ser humano.
El siguiente paso podría ser un estudio detallado de la espermatogénesis y de la función del oviducto en las moscas DJ694, así como un análisis de la transferencia de esperma tras el apareamiento. También conviene comprobar si EDTP influye en la señalización hormonal juvenil en los ovarios y cómo se relaciona esto con la fertilidad.
El trabajo aborda un problema fundamental: cómo las fosfatasas lipídicas regulan el envejecimiento y la salud reproductiva. Queda abierta la cuestión de los mecanismos de acción de EDTP específicos de cada tejido y de por qué su influencia sobre los agregados difiere entre el ojo y el músculo. Esto se relaciona con un problema más amplio: entender el papel del metabolismo de los fosfoinosítidos en la fisiología del envejecimiento.
El homólogo humano de EDTP recibió el nombre de hJumpy por el comportamiento saltarín de las moscas con una mutación en este gen. De hecho, las moscas DJ694 muestran hiperactividad cuando se las molesta y dificultades para dejar de zumbar las alas después de posarse.
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