La sénescence cellulaire contribue aux maladies liées à l'âge, et son élimination prolonge la vie des souris. La reprogrammation partielle a déjà montré un effet rajeunissant, mais on ne savait pas si elle agit directement sur les cellules sénescentes. Ce travail se situe à côté des recherches sur le rajeunissement épigénétique et sur les liens entre vieillissement et plasticité cellulaire, mais il vérifie pour la première fois de manière systématique comment la reprogrammation modifie précisément le phénotype de sénescence.
Des fibroblastes embryonnaires de souris ont été amenés à la sénescence de trois façons : par irradiation, par activation de l'oncogène HrasV12 ou par le médicament nutlin-3. Ensuite, pendant six jours, les facteurs Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) ont été activés trois fois pendant 48 heures via un système inductible à la doxycycline, ou bien un cocktail chimique de tranylcypromine et de RepSox a été ajouté. On a évalué le transcriptome, le sécrétome, les mitochondries et la sensibilité apoptotique par profilage BH3. Dans les expériences in vivo, des souris âgées de 29 mois ont reçu le cocktail et on a testé leur comportement, ainsi que les marqueurs de sénescence dans les tissus et le sang.
Les deux interventions ont déplacé le transcriptome des cellules sénescentes vers celui de cellules jeunes, mais sans restaurer la prolifération ni réduire l'activité de la bêta-galactosidase associée à la sénescence. En revanche, l'expression et la sécrétion des facteurs inflammatoires SASP ont chuté fortement : interleukines 6 et 1b, Ccl2, Timp1 et d'autres. Le sécrétome des cellules traitées perdait la capacité de provoquer une sénescence paracrine, d'attirer les macrophages et d'amplifier la reprogrammation des cellules voisines. Les mitochondries revenaient à la normale : la masse excessive diminuait, le potentiel membranaire et la production d'ATP se rétablissaient, le niveau d'espèces réactives de l'oxygène baissait. La préparation apoptotique, mesurée par la rétention du cytochrome c, revenait au niveau des cellules jeunes. Chez les souris âgées, le cocktail améliorait les performances aux tests de coordination, de force et de mémoire, réduisait l'expression des gènes pro-inflammatoires dans le foie et les reins ainsi que le niveau des facteurs SASP dans le sérum, sans diminuer le nombre de cellules sénescentes.
Le travail montre que la reprogrammation partielle agit comme un sénomorphique : elle atténue les fonctions nocives des cellules sénescentes sans les tuer ni annuler l'arrêt de la division. Contrairement aux études voisines, où l'effet était souvent évalué par des horloges épigénétiques ou des marqueurs isolés, ici les mécanismes cellulaires sont analysés systématiquement pour la première fois : mitochondries, SASP, apoptose. Le cocktail chimique s'est révélé plus sélectif que les facteurs génétiques : il supprimait la dérive mésenchymateuse et la signalisation TGF-bêta sans effacer l'identité somatique.
La reprogrammation partielle chimique pourrait devenir la base d'un traitement des maladies liées à l'âge, si l'on parvient à confirmer son innocuité sur des durées plus longues et sur d'autres modèles. La question reste ouverte de savoir quels composants du cocktail sont responsables de l'effet : la tranylcypromine inhibe les monoamine oxydases de la membrane externe des mitochondries, ce qui peut en soi améliorer leur fonction, tandis que le RepSox bloque directement le récepteur TGF-bêta. Distinguer ces contributions aidera à créer des médicaments plus précis.
Les résultats sont importants pour la gérontologie, la médecine régénérative et l'oncologie, car ils montrent comment gérer le phénotype sécrétoire des cellules sénescentes sans risque de transformation tumorale.
Il faudrait vérifier les effets à long terme du cocktail chez des souris atteintes de pathologies liées à l'âge, et déterminer s'il agit sur les cellules sénescentes humaines in vivo.
Le travail aborde directement la question non résolue de savoir si l'on peut séparer les aspects nocifs de la sénescence cellulaire de l'arrêt protecteur de la division. Il relie aussi le vieillissement à la dysfonction mitochondriale et à la dérive mésenchymateuse, en proposant des cibles concrètes d'intervention.
Les cellules sénescentes ne se contentent pas de s'user passivement : elles libèrent activement des dizaines de molécules inflammatoires, et ce « phénotype sécrétoire » peut accélérer le vieillissement des cellules saines voisines. Dans ce travail, le sécrétome des cellules traitées perdait la capacité d'attirer les macrophages et de provoquer la sénescence chez les voisines, bien que les cellules elles-mêmes restent vieilles selon les marqueurs classiques.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.