On a coutume d'expliquer le vieillissement du cerveau par un dysfonctionnement des neurones, et la plupart des tentatives de rajeunissement visent précisément ces cellules. Or le cerveau abrite aussi d'autres cellules qui influencent le fonctionnement des réseaux neuronaux. Les oligodendrocytes, connus comme producteurs de la gaine de myéline, sont longtemps restés dans l'ombre. Pourtant, ils sécrètent des protéines de la matrice extracellulaire, laquelle entoure les neurones et commande leur plasticité. Ce travail se démarque quelque peu des études voisines : celles-ci examinent soit l'activité électrique du cerveau, soit les mécanismes vasculaires et immunitaires du vieillissement, alors qu'ici le cœur du sujet est la composition moléculaire de l'espace intercellulaire et son effet sur la mémoire.
Pour observer les changements liés à l'âge dans les oligodendrocytes, on a comparé les hippocampes de souris jeunes (3 mois) et âgées (24 mois). Trois approches ont été employées : le séquençage de l'ARN des noyaux isolés, la spectrométrie de masse des protéines et le séquençage en masse de l'ARN des oligodendrocytes triés sur le marqueur O4. Ensuite, chez de jeunes souris, on a augmenté artificiellement le taux de la protéine HAPLN2 au moyen d'un lentivirus placé sous le contrôle du promoteur oligodendrocytaire CNP. Chez les souris âgées, on l'a au contraire diminué grâce à un virus adéno-associé délivrant de courts ARN en épingle à cheveux. La mémoire a été testée dans un labyrinthe aquatique à bras radiaux et dans un test de reconnaissance du nouvel objet. On a en outre enregistré les réponses électriques des neurones sur des coupes de cerveau.
Le vieillissement des oligodendrocytes s'accompagne d'un vaste remaniement de la matrice extracellulaire : l'expression des gènes et des protéines qui en déterminent la structure augmente. Parmi elles se distingue HAPLN2, une protéine qui s'accumule au niveau des nœuds de Ranvier, là où l'influx nerveux saute d'un segment de l'axone à l'autre. Chez les souris âgées et chez l'humain, son taux dans l'hippocampe est élevé, en particulier dans les zones CA2 et CA3. L'augmentation de HAPLN2 chez de jeunes souris a dégradé la mémoire spatiale et la mémoire des objets, et a modifié le fonctionnement des gènes liés à la transmission synaptique. La diminution de HAPLN2 chez les souris âgées a produit l'effet inverse : la mémoire s'est améliorée, l'hyperexcitabilité des neurones CA3 a reculé et l'expression de nombreux gènes matriciels a baissé de façon coordonnée. Fait important, l'activité de la microglie est restée inchangée, ce qui indique un mécanisme indépendant de l'inflammation.
Ce travail montre pour la première fois que les oligodendrocytes, par le biais de la matrice extracellulaire, gouvernent activement le vieillissement cognitif au lieu d'en être simplement victimes. Le projecteur se déplace donc des neurones vers l'environnement intercellulaire, envisagé comme cible thérapeutique. Contrairement aux études voisines, qui considèrent le cerveau comme un réseau électrique ou vasculaire, on démontre ici un lien de cause à effet entre une seule protéine matricielle et le comportement. Une telle approche pourrait s'étendre à d'autres protéines de la matrice et à d'autres régions du cerveau.
L'étape suivante consiste à comprendre par quel mécanisme précis HAPLN2 agit sur la transmission synaptique : par la rigidité mécanique de la matrice, par des récepteurs de signalisation, ou par les deux à la fois. Il serait utile d'étudier son rôle dans d'autres parties du cerveau, par exemple dans le cortex, et sur des modèles de maladies neurodégénératives où des modifications de HAPLN2 ont déjà été repérées. Peut-être verra-t-on apparaître de petites molécules capables d'abaisser sélectivement son taux.
Les résultats peuvent influencer la gérontologie, la neurobiologie de la mémoire, la mise au point de traitements contre les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, ainsi que la compréhension du rôle de la matrice extracellulaire dans la plasticité cérébrale.
Vérifier si l'effet persiste chez les souris femelles et chez d'autres espèces. Étudier comment HAPLN2 interagit avec les récepteurs des neurones et modifie leur excitabilité.
Pour la neurobiologie du vieillissement, la question centrale est de savoir quels facteurs non cellulaires déclenchent la cascade du déclin cognitif. Ce travail montre que la matrice extracellulaire peut en être le maillon initial, et non la conséquence. Cela relie le vieillissement à un problème fondamental, la régulation de la plasticité synaptique, et ouvre de nouvelles cibles d'intervention.
Les nœuds de Ranvier, où s'accumule HAPLN2, sont des intervalles de la gaine de myéline longs d'environ un micromètre. C'est là que l'influx nerveux « saute », gagnant ainsi des dizaines de fois en vitesse. Chez les personnes âgées, ces segments deviennent moins nombreux et le signal ralentit.
Dans le roman de Greg Egan « La Cité des permutations », les personnages pilotent leur propre biochimie pour changer de personnalité. Les manipulations de la matrice extracellulaire, comme dans ce travail, constituent le premier pas vers une action sur la mémoire passant par l'environnement moléculaire des neurones plutôt que par les neurones eux-mêmes.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.