La progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie infantile rare, provoquée par une mutation du gène de la lamine A et par l'expression de la protéine cytotoxique progérine. La progérine s'accumule dans la lamine nucléaire, ce qui déforme la membrane du noyau, fait perdre l'hétérochromatine et perturbe l'expression des gènes. Les traitements existants, comme les inhibiteurs de la farnésyltransférase, ne prolongent que légèrement la vie et s'accompagnent d'effets secondaires graves. Trouver des moyens d'éliminer la progérine des cellules des patients est donc un enjeu de premier plan.
Les chercheurs ont réalisé une méta-analyse de données RNA-seq publiées, issues de cellules de patients atteints de HGPS, et ont mis en évidence une dérégulation des gènes liés au complexe promoteur de l'anaphase (APC). Ils ont ensuite traité des fibroblastes de patients avec un activateur de l'APC, la petite molécule M2I-1, puis évalué le taux de progérine par western blot et immunofluorescence. Pour étudier les interactions entre protéines, ils ont utilisé l'analyse de proximité par ligature (PLA) et la co-immunoprécipitation. Le rôle du protéasome et de l'autophagie dans la dégradation de la progérine a été testé à l'aide des inhibiteurs MG132 et chloroquine.
L'activation de l'APC par le M2I-1 réduisait le taux de progérine et des lamines A/C dans les cellules HGPS, de façon dose-dépendante. L'inhibition du protéasome par le MG132 ne bloquait pas la dégradation de la progérine, mais l'intensifiait au contraire, tandis que l'inhibiteur de l'autophagie, la chloroquine, empêchait la baisse du taux de progérine. Cela indique que la progérine est détruite par autophagie dépendante de l'ubiquitine. La PLA a montré que la progérine interagit avec la sous-unité CDC20 de l'APC, et que l'activation de l'APC augmente la proximité entre la progérine et l'ubiquitine. Le traitement par M2I-1 réduisait aussi la proportion de cellules présentant des bourgeonnements nucléaires (de 87.5% à 62.5%) et ralentissait la prolifération, ce qui concorde avec une amélioration du phénotype cellulaire.
Ce travail démontre pour la première fois que l'APC peut participer directement à la dégradation de la progérine par une voie non canonique, l'autophagie dépendante de l'ubiquitine, et non par le protéasome. Cela élargit notre compréhension du rôle de l'APC dans le maintien de la protéostase et dans le vieillissement. Les données obtenues proposent une nouvelle cible thérapeutique pour la progéria : l'activation pharmacologique de l'APC pourrait aider à débarrasser les cellules de cette protéine toxique sans intervention génétique.
Il faudra à l'avenir étudier en détail le mécanisme moléculaire par lequel l'APC oriente ses substrats vers l'autophagie. Il importe d'identifier les protéines adaptatrices, comme p62 et LC3, susceptibles de relier les protéines ubiquitinylées aux autophagosomes. Il convient aussi de vérifier l'efficacité des activateurs de l'APC sur des modèles animaux de progéria et d'évaluer les conséquences à long terme d'un tel traitement.
Ces résultats pourraient influencer la mise au point de médicaments contre la progéria et, éventuellement, contre d'autres maladies liées à l'accumulation de protéines toxiques dans le noyau. L'activation de l'APC pourrait devenir une stratégie de lutte contre les pathologies liées à l'âge, où la protéostase est perturbée.
L'étape suivante consistera à tester l'action du M2I-1 sur un modèle murin de progéria et à chercher des activateurs de l'APC plus spécifiques. Il faudra également déterminer quelles chaînes d'ubiquitine et quels adaptateurs sont précisément impliqués dans cette voie.
Ce travail touche à un problème fondamental de biologie cellulaire : comment la cellule détruit sélectivement les protéines anormales dans le noyau. Comprendre ce mécanisme est important non seulement pour la progéria, mais aussi pour les maladies neurodégénératives, où l'accumulation d'agrégats protéiques constitue un événement pathologique clé.
La progérine provient d'une mutation qui active un site d'épissage caché dans le gène LMNA. La protéine perd alors 50 acides aminés, dont le site de clivage par l'enzyme ZMPSTE24, et reste attachée en permanence à la membrane nucléaire.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.