Dans la cellule, comme dans une grande maison, il y a un balayeur. Il ne se contente pas de passer le balai : il veille à ce que les déchets toxiques ne s'accumulent pas dans les pièces. Dans la progéria de Hutchinson-Gilford, une maladie rare qui fait vieillir les enfants cinq fois plus vite que la normale, une protéine toxique, la progerine, s'accumule dans le noyau cellulaire. Elle s'accroche à la paroi interne du noyau, comme une résine collée au mur, et déforme peu à peu toute la pièce.
Jusqu'à récemment, les scientifiques savaient que la cellule tentait d'évacuer ces déchets, mais ils ignoraient qui embauchait le balayeur. Une méta-analyse des données d'activité génique dans les cellules de patients a montré que, dans la progéria, le fonctionnement du complexe promoteur de l'anaphase (APC) est perturbé : cette machine moléculaire accroche aux protéines une étiquette « à démolir ». Cette étiquette s'appelle l'ubiquitine, et elle sert de signal pour le nettoyage.
Ensuite, le plus intéressant est arrivé. D'ordinaire, les protéines marquées par l'ubiquitine sont envoyées au protéasome, le broyeur cellulaire qui les réduit en acides aminés. Mais lorsque les chercheurs ont bloqué le protéasome avec l'inhibiteur MG132, la progerine ne s'est pas accumulée : au contraire, elle s'est dégradée encore plus vite. En revanche, l'inhibiteur de l'autophagie, la chloroquine, a presque totalement arrêté le nettoyage. Cela signifie que la progerine n'est pas évacuée par le broyeur, mais par le système de recyclage des déchets : l'autophagie dépendante de l'ubiquitine.
Le balayeur ne se contente pas de balayer : il trie les déchets et les envoie au recyclage, plutôt que dans la chaudière commune. Une analyse de proximité des protéines a montré que la progerine interagit directement avec une sous-unité de l'APC appelée CDC20, et que l'activation de l'APC augmente la proximité entre la progerine et l'ubiquitine. Autrement dit, l'APC pose une étiquette sur la progerine, et c'est avec cette étiquette que la protéine atterrit dans le conteneur de recyclage, et non dans le broyeur.
Cette découverte change notre regard sur le traitement de la progéria. Au lieu de modifier les gènes ou de bloquer des enzymes aux effets secondaires lourds, on peut simplement renforcer le travail du balayeur cellulaire. Il trouvera lui-même la protéine toxique, la marquera et l'enverra au recyclage. Et cela ne vaut pas seulement pour la progéria : des mécanismes similaires d'accumulation de déchets protéiques s'observent dans des maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer. Peut-être qu'un jour, nous apprendrons à embaucher le balayeur pour elles aussi.
La progérine provient d'une mutation qui active un site d'épissage caché dans le gène LMNA. La protéine perd alors 50 acides aminés, dont le site de clivage par l'enzyme ZMPSTE24, et reste attachée en permanence à la membrane nucléaire.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.