Dans la paroi de chaque artère vivent des cellules dont le métier consiste à se contracter et à se relâcher, à maintenir le vaisseau sous tension. Mais il leur arrive d'oublier leur profession et de se comporter comme des maçons de l'os : elles déposent du calcium et transforment un tube élastique en une coque fragile, semblable à une coquille d'œuf. Ce phénomène s'appelle la calcification vasculaire, et il tue en silence : chez les patients atteints de maladie rénale ou d'athérosclérose, le calcium dans les artères augmente le risque de décès plus fortement que le cholestérol lui-même.
Pendant longtemps, on ignorait quel interrupteur déclenchait ce recyclage. Aujourd'hui, les chercheurs ont trouvé le coupable : un complexe protéique, ncBAF, qui fonctionne comme un marque-page : il repère les pages de l'ADN que la cellule doit lire. Il contient la protéine BRD9, qui reconnaît des marques particulières sur l'emballage de l'ADN, et BRG1, qui écarte cet emballage pour rendre les gènes accessibles. Quand on force la cellule à vivre dans un milieu riche en calcium et en phosphate, BRD9 apparaît dès 48 heures, bien avant que la cellule ne commence à déposer le minéral.
Mais le complexe n'agit pas seul. Il se lie au facteur de transcription ETS2, et ensemble ils activent tout un réseau de gènes de l'inflammation et de l'ostéogenèse. Les scientifiques l'ont vérifié sur des cellules humaines : si l'on éteint BRD9, BRG1 ou ETS2, le calcium cesse de se déposer. Et si l'on éteint d'autres protéines de la même famille, la minéralisation s'intensifie au contraire. Le problème ne tient donc pas à n'importe quelle modification, mais bien à la bonne combinaison.
Dans les plaques d'athérosclérose humaines, les cellules où ETS2 et BRG1 sont actifs siègent à côté des macrophages, ces cellules immunitaires qui affluent sur le lieu de la lésion. Il est possible que ce soient justement les macrophages qui envoient le signal déclenchant la bascule. Plus le niveau d'ETS2 est élevé dans un échantillon d'aorte, plus la calcification est marquée. Ce n'est plus une simple corrélation in vitro, mais une trace observée dans de vrais vaisseaux.
Les médecins disposent désormais d'une cible : les inhibiteurs de BRD9 existent déjà et pourraient ralentir la calcification à un stade précoce, avant l'apparition de dépôts irréversibles. Et le taux d'ETS2 dans une biopsie vasculaire pourrait devenir un marqueur capable d'alerter à l'avance. La cellule qui a changé de camp se trahit bien avant d'avoir bâti de l'os à l'intérieur de l'artère.
La protéine BRD9 doit son nom au bromodomaine, une poche qui reconnaît les lysines acétylées sur les histones. L'inhibiteur I-BRD9 occupe cette poche, comme une clé insérée dans une serrure, et empêche le complexe de se fixer sur la chromatine.
L'idée de « reprogrammer » les cellules d'un organisme adulte rappelle le scénario du film « Total Recall », où des souvenirs implantés modifient la personnalité. Ici, le complexe épigénétique modifie la « mémoire » que la cellule a de son métier, forçant une cellule contractile à devenir bâtisseuse d'os.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.