L'étude se situe à la croisée de l'immunologie et de la neurodégénérescence, où le rôle de l'immunité adaptative, en particulier des cellules B, dans la maladie d'Alzheimer reste peu exploré. Il existe déjà des travaux sur la réorganisation du cerveau dans la maladie d'Alzheimer, sur l'influence des gènes et de l'environnement sur le comportement, ou encore sur les réseaux microbiens dans la maladie de l'hôte. Cet article se distingue par son focus sur les différences entre les sexes dans la réponse des cellules B, en s'appuyant sur un modèle génétique qui permet de séparer la contribution des chromosomes de celle des hormones, ce qui n'avait pas été fait jusqu'ici dans le contexte du vieillissement et de la pathologie d'Alzheimer.
Les auteurs ont croisé des souris Four Core Genotype (FCG), chez lesquelles le gène SRY a été transféré de la chromosome Y vers un autosome, avec des souris 5xFAD modélisant la maladie d'Alzheimer. Cela a permis d'obtenir quatre groupes de souris présentant différentes combinaisons de chromosomes sexuels (XX ou XY) et de gonades (ovaires ou testicules). À l'âge de 8 mois, les cellules B du cerveau et du sang des souris ont été analysées par cytométrie en flux, afin de déterminer les sous-populations B1 et B2 ainsi que le niveau de commutation de classe des anticorps (IgM-). Les concentrations d'immunoglobulines IgA, IgG et IgM dans le cortex cérébral ont été mesurées par ELISA.
Dans le cerveau de souris âgées de 8 mois sans pathologie, environ 30 % des cellules lymphoïdes étaient des cellules B, et la proportion de cellules B ayant commuté de classe était plus élevée chez les souris porteuses d'ovaires et chez les souris XY. Chez les souris atteintes de la pathologie d'Alzheimer, les différences entre les sexes disparaissaient : la majorité des cellules B avaient commuté de classe sous l'effet de l'environnement inflammatoire. Dans le cortex cérébral, les taux d'IgG et d'IgM étaient plus élevés chez les souris XY et chez les souris porteuses d'ovaires, la combinaison de chromosomes XY et d'ovaires donnant les valeurs maximales. Dans le sang, chez les souris sans pathologie, les cellules B ayant commuté de classe étaient plus nombreuses chez les souris porteuses de testicules, tandis qu'en présence de la pathologie d'Alzheimer, une interaction apparaissait : chez les souris dont les chromosomes et les gonades ne concordaient pas (XX avec testicules ou XY avec ovaires), la proportion de cellules B1 augmentait.
Ce travail montre pour la première fois que les différences entre les sexes dans la réponse des cellules B au cours du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer sont déterminées par l'interaction entre les chromosomes sexuels et les gonades, et non par les seules hormones ou les seuls chromosomes pris séparément. Cela le distingue des études voisines, qui examinent soit des facteurs génétiques, soit des facteurs environnementaux, mais pas leur combinaison dans le contexte de l'immunité cérébrale. Les résultats soulignent que, pour comprendre les différences entre les sexes dans la neuroinflammation, il faut tenir compte des deux composantes du sexe.
Le sujet pourrait évoluer vers l'étude des mécanismes moléculaires qui relient des gènes précis situés sur les chromosomes sexuels à l'activité des cellules B. On peut envisager d'explorer le rôle de l'IFN-γ et d'autres cytokines dans l'effacement des différences entre les sexes en présence de la pathologie. Il serait également prometteur d'étudier comment les cellules B1, avec leurs anticorps protecteurs dirigés contre l'amyloïde, pourraient être mises à profit en thérapie.
Les résultats pourraient influencer la mise au point d'immunothérapies contre la maladie d'Alzheimer tenant compte du sexe du patient, ainsi que l'interprétation des données cliniques, où les différences entre les sexes sont souvent ignorées.
L'étape suivante pourrait consister à mener des expériences de gonadectomie afin de séparer plus nettement les effets hormonaux et chromosomiques, ainsi qu'à analyser le transcriptome des cellules B issues du cerveau de souris de différents génotypes.
Ce travail est directement lié à un problème non résolu, celui du rôle de l'immunité adaptative dans la neurodégénérescence : on ne sait toujours pas si les cellules B sont protectrices ou pathogènes dans la maladie d'Alzheimer. Les données obtenues sur les différences entre les sexes ajoutent un nouveau niveau de complexité dont il faut tenir compte lors de la mise au point de traitements.
Chez les souris combinant chromosomes XY et ovaires (une combinaison rare, rendue possible par le modèle génétique), on observait les taux les plus élevés d'IgG et d'IgM dans le cerveau, ce qui témoigne d'une inflammation marquée.
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