Dans l'orchestre de notre immunité, il y a trois chefs d'orchestre, et chacun a sa propre partition. L'un ordonne aux musiciens de jouer plus doucement quand une menace apparaît dans la salle, un autre au contraire fait monter le bruit, et le troisième dirige de telle sorte que la salle se remplit de son, sans que personne ne comprenne pourquoi.
Ces chefs d'orchestre vivent au même endroit du génome, dans la région HLA-II, qui détermine la façon dont le système immunitaire reconnaît les intrus. Les scientifiques savaient depuis longtemps que des variants de cette région étaient associés à la maladie d'Alzheimer et à la longévité, mais ils ne parvenaient pas à comprendre comment. Parce que les signaux se superposaient, comme les sons de différents instruments dans un tutti.
Les chercheurs ont utilisé les données génétiques de 6053 personnes : des centenaires de plus de cent ans, des personnes d'âge moyen en bonne santé et des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Ils ont analysé 24 651 variants dans une fenêtre de 1,15 million de paires de bases et ont identifié sept haplotypes indépendants, c'est-à-dire des ensembles de variants qui s'héritent ensemble. Trois d'entre eux, nommés Hap-B, Hap-R et Hap-Y, coïncidaient avec des signaux déjà publiés et ont été vérifiés en détail.
Il s'est avéré que Hap-B est un chef d'orchestre qui assourdit l'orchestre. On le trouvait plus souvent chez les personnes en bonne santé et moins souvent chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Dans une cohorte indépendante de la Banque néerlandaise du cerveau, les composants de Hap-B étaient associés à une moindre accumulation de protéine tau dans les neurones et à une moindre pathologie amyloïde. Autrement dit, ce variant semble aider le cerveau à ne pas s'encombrer de déchets protéiques.
Hap-R est un chef d'orchestre qui, à l'inverse, attise l'incendie. Il était associé à un risque accru de maladie d'Alzheimer et à une probabilité réduite d'atteindre cent ans. Quant à Hap-Y, il s'est révélé le plus étrange : on le trouvait plus souvent chez les personnes en bonne santé que chez les patients, mais il était associé à une activation accrue des cellules immunitaires du cerveau, la microglie. Comme si l'orchestre jouait plus fort, sans que la musique ne devienne inquiétante pour autant.
Auparavant, on ne savait pas comment les nombreux variants génétiques de la région HLA-II se regroupaient en haplotypes et influençaient les cellules immunitaires du cerveau. On comprend désormais que cette région abrite trois haplotypes indépendants aux effets différents. Cela explique pourquoi les études précédentes donnaient des résultats contradictoires : elles regardaient des notes isolées, et non les partitions dans leur ensemble.
Aujourd'hui, ce travail pourrait aider à mettre au point des tests génétiques pour évaluer le risque de maladie d'Alzheimer et à sélectionner les patients pour l'immunothérapie. Trois chefs d'orchestre, trois partitions, et nous savons maintenant qui joue quelle musique.
La région HLA-II occupe 5 millions de paires de bases et contient plus de 200 gènes liés à l'immunité, ce qui en fait le segment le plus polymorphe du génome humain.
L'idée que des variants de gènes immunitaires puissent déterminer la façon dont le cerveau fait face à la neurodégénérescence fait écho au roman « Quarantaine » de Greg Egan, où des modifications génétiques influencent les capacités cognitives et la résistance aux maladies.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.