La maladie d'Alzheimer est héréditaire à 70 %, mais on ignore encore comment les variants génétiques de la région la plus polymorphe du génome, la région HLA-II, se traduisent en différences dans le fonctionnement du système immunitaire cérébral. À côté de ce travail, les archives contiennent des études qui relient les plis du cerveau, la force de préhension, la respiration et la course au risque de démence, ainsi que des cartes de l'âge cérébral et des gènes de la maladie d'Alzheimer via l'attention. Le présent travail se démarque : il ne cherche pas de nouvelles associations à l'échelle du génome, mais dissèque un seul région où les signaux de différentes études se superposent, et les relie à la microglie et à la neuropathologie.
Les auteurs ont utilisé les données génétiques de 6053 personnes : 443 centenaires cognitivement sains de plus de 100 ans, 3219 personnes d'âge moyen en bonne santé et 2391 patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Dans une fenêtre de 1,15 million de paires de bases autour de deux SNP connus associés à la maladie, ils ont calculé le déséquilibre de liaison pour 24 651 variants. Ensuite, à l'aide du clumping par LD et de l'analyse conjointe conditionnelle COJO, ils ont identifié sept haplotypes indépendants. Trois d'entre eux, nommés Hap-B, Hap-R et Hap-Y, correspondaient à des signaux déjà publiés et ont été examinés en détail. Pour chaque haplotype, les auteurs ont imputé les allèles HLA-DRB1, HLA-DQA1 et HLA-DQB1 au niveau de deux champs et les ont confrontés aux marqueurs immunohistochimiques de la microglie dans le cortex temporal de 96 donneurs de cerveau.
Hap-B, porteur du variant protecteur rs35472547 et de l'allèle DRB1*04, était plus fréquent chez les personnes saines et plus rare chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, avec un rapport de cotes de 0,77 pour l'allèle DRB1*04 en comparant les centenaires aux patients. Dans une cohorte indépendante de la Banque néerlandaise du cerveau (513 patients et 248 témoins), les composants de Hap-B étaient associés à un stade de Braak plus faible pour la pathologie tau (β=-0,49, FDR=0,042 pour DQA1*03:01), ainsi qu'à une moindre pathologie amyloïde et α-synucléinique. Hap-R, porteur du variant de risque rs9469112 et de l'allèle DRB1*01, était associé à un risque accru de maladie d'Alzheimer et à une probabilité réduite de devenir centenaire. Hap-Y, porteur de DRB1*15:01, s'est révélé de façon inattendue enrichi chez les personnes saines par rapport aux patients au niveau des allèles à deux champs (OR=0,79, P=0,0039 pour DRB1*15:01), mais était associé à une immunopositivité HLA-II accrue dans la microglie (β=1,67, FDR=7,59×10⁻⁵ pour DRB1*15:01).
Le travail montre que la région HLA-II contient au moins trois haplotypes indépendants avec des effets différents sur la maladie d'Alzheimer, la longévité et l'activation de la microglie. Contrairement aux études voisines, qui cherchaient soit des associations à l'échelle du génome, soit des SNP isolés, cette étude résout pour la première fois systématiquement les haplotypes au niveau des allèles HLA-II et les relie aux états immunitaires du cerveau. Cela permet de séparer les variants protecteurs et de risque au sein d'une même région et explique pourquoi les recherches précédentes donnaient des résultats contradictoires.
Les recherches futures pourraient inclure un séquençage long-read pour identifier des variants structuraux dans la région HLA-II, en particulier dans la structure DR1, où l'effet de Hap-R était le plus fort au niveau de la structure ancestrale plutôt que d'un allèle précis. Des analyses d'expression HLA résolues par allèle dans la microglie et des tests fonctionnels seront également nécessaires pour prouver le lien de causalité entre les variants HLA et la clairance de la protéine tau.
Les résultats pourraient influencer la stratification des patients dans les essais cliniques de thérapies contre la maladie d'Alzheimer, en particulier celles ciblant le système immunitaire, ainsi que le développement de tests génétiques pour évaluer le risque individuel.
Vérifier les associations de Hap-B, Hap-R et Hap-Y dans des cohortes plus grandes et plus diverses quant à leur origine, et mener des expériences fonctionnelles sur la microglie avec différents allèles HLA-II.
Le travail est directement lié à un problème non résolu de la neurogénétique : comment les polymorphismes de la région HLA-II, connus par les GWAS, se traduisent en phénotypes cellulaires de la microglie et en neuropathologie dans la maladie d'Alzheimer. Il aborde aussi la question de savoir pourquoi certaines personnes atteignent 100 ans sans troubles cognitifs, malgré la présence de plaques amyloïdes.
La région HLA-II occupe 5 millions de paires de bases et contient plus de 200 gènes liés à l'immunité, ce qui en fait le segment le plus polymorphe du génome humain.
L'idée que des variants de gènes immunitaires puissent déterminer la façon dont le cerveau fait face à la neurodégénérescence fait écho au roman « Quarantaine » de Greg Egan, où des modifications génétiques influencent les capacités cognitives et la résistance aux maladies.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.