L'évolution de l'ADN peut être envisagée comme une marche aléatoire dans un espace discret et immense de séquences. La question est de savoir si la directionnalité observée des mutations se réduit à un paysage énergétique effectif, comme dans un processus à l'équilibre avec équilibre détaillé, ou si elle contient une circulation irréversible caractéristique des systèmes hors équilibre. Les probabilités de mutation humaines dépendant du contexte offrent un test direct de cette idée. Ce travail est un peu à part : dans les archives, il côtoie des études sur l'évolution, le transfert horizontal de gènes et les réseaux phylogénétiques, mais il n'a presque pas de voisins directs sur le sujet. Les travaux les plus proches concernent l'évolution et les processus cellulaires, mais ne décomposent pas le champ mutationnel comme un système thermodynamique.
Les auteurs ont pris les probabilités de substitutions nucléotidiques uniques dans des contextes de sept lettres à partir de données de populations africaines, asiatiques et européennes. Pour chaque paire de substitutions, ils ont calculé le logarithme du rapport des probabilités directe et inverse, obtenant un champ antisymétrique. Ensuite, ils ont entraîné un réseau de neurones à architecture siamois qui ne prédisait que les différences d'énergie, c'est-à-dire la partie gradient du champ. Le résidu, qui ne peut pas être représenté par un gradient, a été isolé à l'aide de la projection de Hodge et de l'analyse des affinités cycliques. Ils ont également vérifié dans quelle mesure les énergies prédites reproduisent les fréquences des mots courts dans le génome et la symétrie de Chargaff.
Le modèle siamois a prédit les logarithmes des rapports pour des mutations non utilisées lors de l'entraînement avec une corrélation d'environ 0,93. Cela est proche de la référence non contrainte (0,948) et du plafond empirique de réversibilité obtenu par projection de Hodge (environ 0,96). Le paysage énergétique, entraîné uniquement sur les probabilités de mutation, a reproduit la composition des mots courts du génome et la symétrie de Chargaff pour des séquences allant jusqu'à quatre lettres. Les écarts à l'équilibre se sont avérés faibles mais reproductibles : les affinités cycliques avaient un écart type de 0,773 et l'affinité absolue médiane était de 0,451. La part de tourbillon dans le champ selon la projection de Hodge est en moyenne de 0,11. La circulation irréversible est la plus prononcée dans les cycles liés aux CpG et les arêtes de transitions CpG, ce qui est cohérent avec la désamination de la méthylcytosine.
Ce travail montre que le champ mutationnel humain est presque à l'équilibre, mais contient une composante irréversible mesurable. Cela le distingue des études voisines qui considèrent l'évolution ou les processus cellulaires sans décomposition thermodynamique des probabilités de mutation. Ici, pour la première fois, l'équilibre détaillé est directement testé sur des données empiriques de mutations humaines. Le paysage énergétique obtenu relie la directionnalité des mutations à la composition du génome, et la circulation résiduelle indique des mécanismes biochimiques spécifiques, tels que la méthylation de la cytosine.
Le sujet pourrait évoluer vers une stratification des données selon le moment de la réplication, l'état de la chromatine, la méthylation, l'asymétrie transcriptionnelle et les voies de réparation. Cela permettrait de relier la composante irréversible à des processus moléculaires concrets. Il est également possible d'appliquer la méthode aux mutations de novo, aux signatures de cancer et à la comparaison entre espèces.
Les résultats influenceront la biologie évolutive, la génomique et la physique statistique des systèmes hors équilibre. Ils fournissent un outil pour séparer le fond équilibré des mécanismes mutationnels dirigés.
La prochaine étape consiste à analyser les données de mutation en tenant compte des facteurs épigénomiques afin de déterminer l'origine de la circulation irréversible. Il convient également de vérifier si l'enrichissement en CpG se maintient dans d'autres espèces.
Ce travail relie les biais mutationnels observés au problème fondamental de l'équilibre détaillé dans les systèmes biologiques. Il montre que même en l'absence d'équilibre exact, on peut isoler une partie réversible dominante et une composante irréversible petite mais structurée. Cela contribue à comprendre comment les mutations aléatoires façonnent la composition du génome.
La symétrie de Chargaff, que le modèle reproduit, a été découverte par Erwin Chargaff dans les années 1950 et a été la clé pour élucider la structure de l'ADN par Watson et Crick.