Une boîte de Pétri remplie de cellules cancéreuses ressemble à une ville après un tremblement de terre : certains bâtiments tiennent debout, d'autres se sont effondrés, et les fissures indiquent où le choc a frappé. La chimiothérapie frappe l'ADN, mais voir ce choc directement est difficile : les lésions sont dispersées dans le génome et dans une multitude de cellules. Auparavant, les chercheurs ne captaient que de petites substitutions de « lettres » de l'ADN ou clonaient des cellules, ce qui faussait le tableau. Cette fois, les chercheurs ont procédé autrement : ils ont lu l'ADN de dizaines de milliers de cellules isolées et les ont comparées, comme des enquêteurs comparent des empreintes de chaussures sur une scène de crime.
Pour isoler cette trace, les auteurs ont construit pour chaque cellule un arbre généalogique et soustrait les mutations héritées d'un ancêtre commun. Il est resté un « premier plan mutationnel » : des événements apparus de novo sous l'effet du médicament. Ces événements ont ensuite été décomposés en huit signatures, comme on décompose un mélange de peintures en couleurs fondamentales. Il s'est avéré que les cinq médicaments augmentent tous une même signature, constituée de pertes de grands morceaux d'ADN aux télomères. Chez les cellules présentant un déficit de la protéine TP53, cette trace était 10 à 11 fois plus marquée que chez les cellules témoins. Et les médicaments qui n'endommagent pas l'ADN ne laissaient aucune trace de ce type.
Fait intéressant, la trace persistait jusqu'à 56 jours après l'arrêt du médicament. C'est comme une fissure dans un mur, qui reste visible longtemps après la fin du tremblement de terre. Dans les tumeurs greffées sur des souris, la signature apparaissait dès le premier traitement, mais disparaissait à mesure que la résistance se développait. La tumeur cessait donc de subir des dommages génomiques, et ne s'habituait pas simplement aux mutations.
Aujourd'hui, cette approche peut être utilisée dans les études précliniques : vérifier à quel point une nouvelle substance frappe le génome et ajuster les doses. À l'avenir, il sera peut-être possible de prédire quelles tumeurs répondront au traitement et lesquelles deviendront rapidement résistantes. Mais d'ores et déjà, une chose est claire : différents médicaments convergent vers une trace commune aux extrémités des chromosomes, comme différentes chaussures laissent une même empreinte sur une terre meuble.
Les événements limités au télomère surviennent à moins de 2.5 mégabases de l'extrémité du chromosome, mais les lectures courtes ne permettent pas de résoudre les répétitions télomériques elles-mêmes ; c'est pourquoi les auteurs les qualifient de « limités au télomère » et non de « télomériques ».
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.