Un interrupteur dans le réseau nerveux : comment un ver active la longévité en imitant le manque d'oxygène ✎ bioRxiv

Imaginez un interrupteur dans une vieille maison : un seul clic, et la lumière s'allume dans toutes les pièces. Le minuscule ver Caenorhabditis elegans possède un interrupteur du même genre, sauf qu'au lieu de la lumière, il enclenche un programme de longévité. Le clic, c'est un signal de manque d'oxygène, qui déclenche un ancien mécanisme de survie appelé réponse hypoxique. On savait déjà que si l'on actionne cet interrupteur artificiellement, le ver vit plus longtemps. Mais la façon dont le signal part du système nerveux pour atteindre les organes restait un couloir obscur.

Les auteurs du nouveau travail ont entrepris de suivre tout le câblage. Ils ont utilisé un ver dont la réponse hypoxique était activée génétiquement : soit en supprimant le gène vhl-1, qui en temps normal éteint la protéine HIF-1, soit en introduisant une forme stabilisée de HIF-1. Ils ont ensuite vérifié méthodiquement quels neurones et quels signaux étaient nécessaires ou suffisants pour prolonger la vie. Pour cela, ils ont employé des promoteurs spécifiques aux tissus afin d'activer ou de désactiver les gènes uniquement dans certaines cellules, ainsi que l'interférence ARN pour réprimer temporairement des gènes.

Ensuite, le signal passe par le récepteur SER-7, qui doit se trouver précisément sur l'interneurone GABAergique RIS. Si l'on supprime ce neurone, la prolongation de la vie disparaît ; si l'on réintroduit le récepteur uniquement dans RIS, l'effet est rétabli. Outre la sérotonine, la chaîne fait intervenir la tyramine (un analogue de l'adrénaline) issue du neurone RIM et son récepteur TYRA-3, ainsi que le neuropeptide NLP-17 avec les récepteurs NPR-37 et NPR-43. Les neurones sensibles à l'oxygène (URX, AQR, PQR et BAG) agissent en aval d'ADF dans la chaîne.

Tous ces signaux convergent vers l'activation du gène fmo-2 dans l'intestin, laquelle déclenche la longévité. C'est un peu comme lorsqu'un dispatcheur, dans un réseau électrique, actionne les interrupteurs l'un après l'autre pour que le courant parvienne à l'appareil voulu. On ne savait pas jusqu'ici quelles cellules et quelles molécules transmettaient le signal de l'hypoxie à la longévité. Désormais, la carte de la chaîne est claire, et elle désigne des cibles potentielles pour des médicaments qui pourraient activer uniquement les bons côtés de la réponse hypoxique, sans provoquer d'effets indésirables comme la croissance des vaisseaux ou des tumeurs.

Ainsi, l'interrupteur du réseau nerveux du ver s'est révélé non pas un simple bouton marche-arrêt, mais tout un système de transmission du signal. Il est possible que les mammifères possèdent des équivalents de ces neurones et de ces récepteurs, et qu'apparaisse alors la chance de créer des médicaments qui ralentissent le vieillissement sans toucher aux aspects nocifs de l'hypoxie. Pour l'heure, le ver C. elegans reste un modèle commode, où chaque fil peut être suivi du début à la fin.