Клетка кожи похожа на шарик, который катится по холмистой местности. В молодости он легко перескакивает между неглубокими впадинами, но с возрастом ландшафт меняется: одни впадины становятся глубже, другие мельчают, и шарик всё чаще застревает в одной и той же ямке. Эта ямка — устойчивое состояние клетки, в котором гены работают по «старой» программе.
Биологи долго искали, какие именно гены заставляют клетку стареть. Обычно сравнивали молодые и старые клетки и смотрели, у каких генов сильнее всего изменилась активность. Таких генов находили десятки, но попытки повлиять на них не омолаживали клетку. Оказалось, что яркие изменения — это не причина, а следствие: как дым над трубой, который виден издалека, но не управляет огнём в топке.
Получилась модель, в которой каждый ген может быть либо включён, либо выключен, как лампочка. Такие модели называют булевыми сетями. Их придумал Стюарт Кауффман ещё в 1969 году, задолго до того, как появилась возможность читать активность тысяч генов в одной клетке. Он предположил, что типы клеток — это как раз устойчивые состояния сети, её «впадины».
В одной из траекторий старения кожи модель из 613 генов показала единственную глубокую впадину — старое состояние. Когда исследователи виртуально выключили ген BACH2, эта впадина исчезла, а шарик покатился в молодую сторону. Улучшение составило 98,9% от теоретически возможного максимума. При этом ни один из 25 генов, чья активность сильнее всего менялась с возрастом, не дал полезного эффекта.
Этот результат меняет стратегию поиска лекарств от старения. Раньше искали самые «шумные» гены, а теперь ясно: надо искать тихие регуляторные узлы, которые удерживают клетку в старой впадине, даже если их собственная активность почти не меняется. Такие узлы — как задвижки на воротах: их не видно, но именно они решают, откроется ли проход.
Пока это вычислительный эксперимент, но он даёт конкретные мишени для проверки на культурах клеток. Если нокаут BACH2 или ASCL2 действительно омолодит кератиноциты, тот же подход можно будет применить к другим тканям и даже к раку, где устойчивые состояния опухолевых клеток тоже описываются впадинами на ландшафте.
Булевы сети для моделирования генной регуляции предложил Стюарт Кауффман ещё в 1969 году, задолго до появления секвенирования одиночных клеток. Его идея о том, что типы клеток соответствуют аттракторам сети, получила экспериментальную поддержку только через десятилетия.
Идея перепрограммирования клетки из старого состояния в молодое через вмешательство в регуляторную сеть перекликается с сюжетом фильма «Парадокс Кловерфилда», где ускоритель частиц случайно меняет фундаментальные параметры реальности. Здесь, правда, переключение не случайное, а вычисленное.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.