Старение связано с работой сигнального пути IGF-1, который у молодых способствует росту, а у пожилых ускоряет износ. Это пример антагонистической плейотропии: один и тот же механизм полезен в одном возрасте и вреден в другом. Подавление IGF1R у разных животных продлевало жизнь, но у людей данные противоречивы. Поэтому важно проверить, можно ли безопасно тормозить этот путь у взрослых особей с помощью низкомолекулярных препаратов, которые можно принимать через рот.
В пилотном эксперименте на 55 самцах мышей определили минимальные дозы, которые дают системный ответ: 1 мг/кг для PPP и 0,5 мг/кг для NVP-ADW742. В основном опыте 150 мышей (75 самцов и 75 самок) в возрасте 55 недель случайно разделили на три группы: контроль, PPP и NVP-ADW742. Препараты добавляли в порошковый корм. Мышей наблюдали до 151 недели, регулярно измеряли память, силу хватки, координацию, артериальное давление, уровень глюкозы, поседение шерсти и общую слабость. Смертность анализировали методом Каплана–Мейера.
Оба ингибитора защитили мышей от возрастного ухудшения кратковременной памяти: у контрольных животных память значительно падала, у леченых оставалась на уровне молодых. У самцов снизилось систолическое давление и пульс, улучшилась переносимость глюкозы. У самок уменьшилось поседение шерсти (с 2,9% до 0,6–0,9% серых волос) и втрое снизился индекс слабости. NVP-ADW742 увеличил продолжительность здоровой жизни на 93 дня (p=0,02), хотя общая продолжительность жизни значимо не изменилась. PPP не дал такого эффекта и даже вызвал больше случаев желудочно-кишечных кровотечений, вероятно, из-за токсичного продукта распада.
Работа подтверждает, что подавление IGF1R в позднем возрасте может улучшать здоровье без серьёзных побочных эффектов, если препарат достаточно чист. Это поддерживает идею антагонистической плейотропии и указывает на IGF1R как на перспективную мишень для геропротекторов. Однако оба испытанных соединения не годятся для клиники: PPP нестабилен и токсичен, а NVP-ADW742 плохо всасывается, быстро выводится и влияет на сердечный канал hERG.
Нужны новые малые молекулы, которые избирательно блокируют IGF1R, но лишены недостатков: стабильны, биодоступны, не накапливаются в мозге и не нарушают сердечный ритм. Возможна разработка пролекарств или аналогов с улучшенной фармакокинетикой. Также важно понять, какие именно ткани и сигнальные пути ответственны за геропротекторный эффект, чтобы воздействовать точечно.
Результаты могут повлиять на разработку антивозрастной терапии и на исследования метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных со старением.
Синтезировать и испытать новые ингибиторы IGF1R с лучшими лекарственными свойствами. Проверить их на более крупных группах мышей и на других моделях старения.
В геронтологии остаётся нерешённым вопрос, как отделить полезные эффекты IGF-1 в молодости от вредных в старости. Данная работа показывает, что позднее вмешательство может быть безопасным, но требует точной дозировки и чистоты препарата. Также неясно, почему эффекты различаются у самцов и самок, что отражает общую проблему полового диморфизма в старении.
У самок мышей, получавших ингибиторы IGF1R, шерсть оставалась чёрной и блестящей до самой смерти, тогда как у контрольных животных она седела. Это напоминает народное наблюдение, что стресс и гормоны роста ускоряют поседение.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.