Старение ускоряет почти все хронические болезни, поэтому поиск общих механизмов замедления старения важен для медицины. Программа ITP уже нашла несколько веществ, продлевающих жизнь мышам, но молекулярные следы этих вмешательств в разных тканях изучены плохо. Работа стоит на отшибе: соседние исследования в архиве касаются клеточной текучести, эпигенетического старения и предсказания ответа на терапию, но не дают мультитканевого метаболического портрета долголетия.
Самцов мышей UM-HET3 с 4 месяцев кормили рапамицином, акарбозой, 17α-эстрадиолом, канаглифлозином или ограничивали калории на 40%. В 12 месяцев собрали плазму, жир, мозг, печень, мышцы и почки. Метаболиты измерили масс-спектрометрией. Для предсказания продления жизни использовали градиентный бустинг XGBoost. Чтобы ранжирование метаболитов не зависело от случайного выбора начальных параметров, модель запускали 1000 раз и брали медианные значения важности признаков.
Модель отличала мышей с любым из пяти вмешательств от контрольных во всех семи тканях. Среди метаболитов, объясняющих половину предсказательной силы, только два встречались в нескольких тканях: эрготионеин и диацилглицерин DG 43:8. Эрготионеин повышался в мозге и плазме при всех пяти вмешательствах, а в мышцах — при четырёх. Кардиолипин 72:8 рос в мышцах при всех вмешательствах. В плазме подтвердился сдвиг к длинноцепочечным полиненасыщенным триацилглицеринам.
Работа показывает, что разные способы продления жизни вызывают сходные метаболические сдвиги, хотя большинство изменений тканеспецифичны. В отличие от соседних исследований, которые изучали одну ткань или один тип вмешательства, здесь впервые систематически сравнены семь тканей и пять вмешательств одним методом. Это позволяет отделить общие маркеры долголетия от частных эффектов конкретного препарата.
Метод можно применить к людям: измерять метаболиты в крови после короткого курса препарата и сравнивать с профилями долгоживущих мышей. Это ускорит отбор кандидатов в антивозрастные лекарства. Потребуются проверки на других линиях мышей и на препаратах, которые не продлевают жизнь, чтобы убедиться в специфичности.
Результаты повлияют на геронтологию, фармакологию старения и разработку биомаркеров возраста.
Проверить, различает ли модель препараты, не влияющие на продолжительность жизни, и воспроизвести анализ на самках и других линиях мышей.
Остаётся неясным, являются ли найденные метаболиты причиной замедления старения или следствием защитных процессов. Не решена проблема половых различий: у самок модель не сработала, что указывает на неизвестные механизмы действия вмешательств.
Эрготионеин — антиоксидант, который млекопитающие не умеют синтезировать сами. Его производят грибы, а мыши получают его с пищей через специальный транспортёр OCTN1.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.