В костном мозге каждого человека есть оркестр из клеток, которые каждый день играют симфонию крови: эритроциты разносят кислород, лейкоциты защищают от инфекций, тромбоциты латают повреждения. Дирижёрами выступают гемопоэтические стволовые клетки — редкие клетки, способные породить любую клетку крови. Пока оркестр молод, все партии звучат слаженно. Но с возрастом часть музыкантов начинает фальшивить: это состарившиеся клетки, которые перестали делиться, но не ушли со сцены. Они выделяют воспалительные вещества, как скрипач, который в паузах громко кашляет и сбивает остальных с ритма. Из-за них стволовые клетки всё чаще играют одну и ту же партию — миелоидные клетки, ответственные за воспаление, а лимфоциты, отвечающие за иммунитет, остаются без нот. Иммунитет слабеет, воспаление нарастает, и риск лейкозов растёт.
Учёные решили убрать фальшивящих музыкантов. Сначала они использовали генетически модифицированных мышей, у которых клетки с активным геном p16 — маркером старения — можно избирательно убить препаратом ганцикловиром. Мышей лечили с 12 до 24 месяцев, а затем проверили, как работает костный мозг. Результат поразил: после очистки частота функциональных стволовых клеток выросла с 1 из 83 до 1 из 11, что почти догнало молодых доноров (1 из 9). Баланс линий крови восстановился: миелоидный перекос уменьшился, лимфоцитов стало больше. Поддерживающие клетки костного мозга — строма — тоже ожили: они меньше выделяли воспалительных молекул и лучше помогали стволовым клеткам расти в культуре.
Но генетическая модель — это лабораторный трюк, который нельзя перенести в клинику. Поэтому исследователи испытали новый препарат 753b, который разрушает белки BCL-2 и BCL-XL. Эти белки защищают состарившиеся клетки от гибели, а 753b лишает их этой защиты. Старым мышам в возрасте около 22 месяцев сделали восемь инъекций препарата с интервалом в три дня. Эффект оказался похожим на генетическую очистку: маркеры старения снизились, баланс клеток-предшественников восстановился, а транскриптомы стволовых клеток — наборы активных генов — сдвинулись к молодому состоянию. Самое важное: препарат не вызвал тромбоцитопению, то есть не снизил уровень тромбоцитов до опасного уровня. У старых мышей после лечения количество тромбоцитов опустилось до уровня молодых животных, но не ниже. Это снимает главное препятствие для длительной терапии.
Анализ межклеточных коммуникаций показал, что старение ослабляет поддерживающие сигналы от ниши стволовых клеток, но усиливает воспалительные. Лечение частично возвращает молодую архитектуру сигналов. Это значит, что удаление состарившихся клеток действует сразу на два фронта: на сами стволовые клетки и на их микроокружение, что усиливает эффект. Раньше было непонятно, можно ли безопасно удалить состарившиеся клетки костного мозга и обратить вспять возрастное ухудшение кроветворения, не повредив тромбоциты. Теперь ясно: можно, и препарат 753b — первый кандидат, который делает это без токсичности. В перспективе такая терапия может помочь при возрастной анемии, иммунодефиците и, возможно, профилактике миелоидных лейкозов.
Оркестр снова заиграл в полную силу. Убранные фальшивящие музыканты больше не заглушают молодых, и стволовые клетки вспоминают свои партии. Конечно, это пока мыши, а не люди, и до клиники ещё далеко. Но впервые у нас есть инструмент, который не просто замедляет старение кроветворной системы, а частично обращает его вспять, не ломая при этом сам оркестр. И если когда-нибудь врачи смогут чистить костный мозг от состарившихся клеток так же рутинно, как стоматолог снимает зубной камень, старость перестанет быть приговором для иммунитета.
У старых мышей после лечения 753b количество тромбоцитов снижалось до уровня молодых животных, но не ниже, то есть препарат исправлял возрастное повышение, а не вызывал тромбоцитопению.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.