В фиброзной печени, как в городе после затяжной осады, появляются кварталы, где жизнь замерла: вместо работающих клеток — рубцовая ткань, а внутри неё прячутся стареющие макрофаги. Эти клетки перестали делиться, но не ушли на покой — они выделяют вещества, которые заставляют соседей строить ещё больше рубца и отгоняют иммунные патрули. Лекарства против них существуют, но действуют как ковровая бомбардировка: убивают и стареющих, и здоровых, вызывая тяжёлые побочные эффекты.
Авторы работы нашли способ бить точечно. На поверхности вредных макрофагов в фиброзной ткани печени и лёгких есть белок P-селектин — как опознавательный знак на двери. К нему подобрали ключ: фукоидан, полисахарид из бурых водорослей, который прочно связывается с этим белком. Из фукоидана сделали наночастицы и загрузили в них два типа лекарств: сенолитик навитоклакс, убивающий стареющие клетки, и сеноморфик dBET6, подавляющий их вредные выделения. Частицы вводили мышам с фиброзом печени или лёгких. Они накапливались именно в больном органе, а внутри него — в стареющих макрофагах с P-селектином, не задевая другие клетки.
Результат оказался двойным. Во-первых, наночастицы уменьшили отложение коллагена и число активированных фибробластов не хуже, чем свободное лекарство, но при этом исчезли тяжёлые побочные эффекты: падение нейтрофилов и тромбоцитов, потеря веса, гибель животных. Во-вторых, после удаления стареющих макрофагов в ткани вернулись дендритные клетки и Т-лимфоциты, а профиль сигнальных молекул сдвинулся от противовоспалительного к иммуностимулирующему. В моделях рака печени и лёгкого, выращенного на фиброзной подложке, наночастицы в комбинации с иммунотерапией вызывали стойкое уменьшение опухолей и продлевали жизнь мышам, тогда как без наночастиц опухоли не отвечали на лечение.
Секвенирование одиночных клеток показало, что мишенью служит особая популяция макрофагов, сочетающая признаки старения и липид-ассоциированных макрофагов. Эти клетки выделяют иммуносупрессивные молекулы и живут рядом с активированными фибробластами, вытесняя Т-клетки. Именно они оказались командирами осады, удерживающими рубцовую ткань в состоянии войны с иммунитетом. Ударив по ним точечно, авторы сняли блокаду и позволили иммунным клеткам вернуться в город.
Пока это работа на мышах, но она открывает прямой путь к клиническим испытаниям. Если у пациентов с фиброзом печени или лёгких в биопсии найдут такие же P-селектин-положительные стареющие макрофаги, их можно будет отбирать для терапии. А в онкологии наночастицы способны расширить круг пациентов, которым помогает иммунотерапия, за счёт снятия фиброзного барьера. Снайпер готов, осталось проверить его на людях.
Фукоидан — это полисахарид из бурых водорослей, который веками использовали в народной медицине Восточной Азии. Теперь он служит системой наведения для наночастиц, потому что прочно связывается с P-селектином на поверхности клеток.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.