Клеточные механизмы, исправляющие повреждения ДНК, часто служат мишенями в противораковой терапии.Репарация ДНК — это набор молекулярных процессов, с помощью которых клетка обнаруживает и исправляет повреждения своего генетического материала. ДНК химически хрупка: ультрафиолетовый свет сшивает соседние основания, радиация разрывает сахарофосфатный остов, а обычные побочные продукты метаболизма изменяют основания или создают разрывы. Если такие повреждения не исправить, они блокируют работу механизмов, которые копируют и считывают ДНК, или превращаются в постоянные мутации при делении клетки. Поэтому клетки поддерживают постоянный отряд ферментов, которые патрулируют геном, распознают определённые типы повреждений и восстанавливают исходную последовательность.
Важность репарации проще всего увидеть, когда она нарушена. Наследственные дефекты путей репарации вызывают заболевания с резко повышенным риском рака и преждевременным старением, а многие опухоли отключают тот или иной путь репарации, чтобы выжить с мутациями, которые их движут. Эта зависимость — также и возможность: если раковая клетка уже потеряла один путь репарации, блокирование второго может избирательно её убить, тогда как нормальные клетки справятся. Эта идея, называемая синтетической летальностью, лежит в основе нескольких таргетных противораковых препаратов.
Репарация ДНК объясняет, почему большинство повреждений ДНК не становятся мутациями, почему некоторые люди наследуют сильную предрасположенность к раку и почему определённые опухоли отвечают на методы лечения, повреждающие ДНК, такие как радиация и платиносодержащая химиотерапия. Она также лежит в основе точности копирования генома на протяжении миллиардов клеточных делений за жизнь человека.
Существование репарации было выведено в 1940-х годах из наблюдения, что бактерии могут восстанавливаться после доз ультрафиолета, которые иначе были бы летальными. Первый конкретный путь, эксцизионная репарация нуклеотидов, был выяснен в 1960-х годах, а связь между дефектами репарации и болезнями человека была установлена в 1968 году, когда Джеймс Кливер показал, что клетки пациентов с наследственным заболеванием пигментной ксеродермой не могут удалять повреждения от УФ. Нобелевская премия по химии 2015 года отметила механистические исследования репарации ДНК Томаса Линдаля, Пола Модрича и Азиза Санджара.
Разные повреждения обрабатываются специализированными путями. Эксцизионная репарация оснований удаляет одно изменённое основание и заделывает брешь. Эксцизионная репарация нуклеотидов вырезает короткий участок ДНК вокруг объёмного искажения, такого как вызванная УФ-сшивка, и заполняет его, используя интактную противоположную цепь в качестве матрицы. Репарация неспаренных оснований исправляет ошибки копирования, оставленные репликационным аппаратом. Двухцепочечные разрывы, наиболее опасное повреждение, исправляются либо путём негомологичного соединения концов, которое просто склеивает концы обратно и может потерять несколько оснований, либо путём гомологичной рекомбинации, которая использует сестринскую копию хромосомы в качестве матрицы и поэтому точна.
Через эти системы проходит общая логика: фермент распознаёт повреждение, нуклеаза или гликозилаза удаляет повреждённый фрагмент, полимераза синтезирует замещающую ДНК, а лигаза запечатывает финальный разрыв. Поскольку противоположная цепь обычно интактна, клетка почти всегда располагает информацией, необходимой для восстановления правильной последовательности, а не просто заделывания разрыва.
Статус репарации направляет лечение рака: ингибиторы PARP используют дефектную гомологичную рекомбинацию в опухолях, а платиновые препараты и лучевая терапия работают отчасти потому, что раковые клетки восстанавливают ДНК менее точно, чем здоровая ткань. Ферменты репарации также являются рабочими лошадками лабораторной молекулярной биологии, используемыми в клонировании, секвенировании и редактировании генов.
По оценкам, одна человеческая клетка ежедневно подвергается десяткам тысяч событий, повреждающих ДНК, почти все из которых исправляются до следующего деления клетки.