Болезнь Альцгеймера на 70% наследуема, но до сих пор неясно, как генетические варианты в самой полиморфной области генома, регионе HLA-II, превращаются в различия в работе иммунной системы мозга. Рядом с этой работой в архиве лежат исследования, которые связывают складки мозга, силу хвата, дыхание и бег с риском деменции, а также карты возраста мозга и гены болезни Альцгеймера через внимание. Настоящая работа стоит особняком: она не ищет новые ассоциации по всему геному, а прицельно разбирает один регион, где сигналы от разных исследований накладываются друг на друга, и связывает их с микроглией и нейропатологией.
Авторы взяли генетические данные 6053 человек: 443 когнитивно здоровых долгожителя старше 100 лет, 3219 здоровых людей среднего возраста и 2391 пациента с болезнью Альцгеймера. В окне размером 1,15 миллиона пар оснований вокруг двух известных SNP, связанных с болезнью, они вычислили неравновесие по сцеплению для 24 651 варианта. Затем с помощью клампинга по LD и условного совместного анализа COJO выделили семь независимых гаплотипов. Три из них, названные Hap-B, Hap-R и Hap-Y, совпали с ранее опубликованными сигналами и были детально проверены. Для каждого гаплотипа авторы импутировали аллели HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 на уровне двух полей и сопоставили их с иммуногистохимическими маркерами микроглии в височной коре 96 доноров мозга.
Hap-B, несущий защитный вариант rs35472547 и аллель DRB1*04, чаще встречался у здоровых и реже у пациентов с болезнью Альцгеймера, с отношением шансов 0,77 для аллеля DRB1*04 при сравнении долгожителей с пациентами. В независимой когорте Нидерландского банка мозга (513 пациентов и 248 контролей) компоненты Hap-B были связаны с более низкой стадией Браака по тау-патологии (β=-0,49, FDR=0,042 для DQA1*03:01), а также с меньшей амилоидной и α-синуклеиновой патологией. Hap-R, несущий риск-вариант rs9469112 и аллель DRB1*01, был связан с повышенным риском болезни Альцгеймера и сниженной вероятностью стать долгожителем. Hap-Y, несущий DRB1*15:01, неожиданно оказался обогащён у здоровых по сравнению с пациентами на уровне двухпольных аллелей (OR=0,79, P=0,0039 для DRB1*15:01), но при этом был связан с повышенной иммунопозитивностью HLA-II в микроглии (β=1,67, FDR=7,59×10⁻⁵ для DRB1*15:01).
Работа показывает, что регион HLA-II содержит по меньшей мере три независимых гаплотипа с разными эффектами на болезнь Альцгеймера, долголетие и активацию микроглии. В отличие от соседних исследований, которые либо искали ассоциации по всему геному, либо изучали отдельные SNP, здесь впервые систематически разрешены гаплотипы на уровне аллелей HLA-II и связаны с иммунными состояниями мозга. Это позволяет разделить защитные и риск-варианты внутри одного региона и объясняет, почему предыдущие исследования давали противоречивые результаты.
Дальнейшие исследования могут включать секвенирование длинными прочтениями для выявления структурных вариантов в регионе HLA-II, особенно в структуре DR1, где эффект Hap-R был сильнее всего на уровне предковой структуры, а не конкретного аллеля. Также потребуются аллель-разрешённые анализы экспрессии HLA в микроглии и функциональные тесты, чтобы доказать причинно-следственную связь между вариантами HLA и клиренсом тау-белка.
Результаты могут повлиять на стратификацию пациентов в клинических испытаниях терапии болезни Альцгеймера, особенно направленной на иммунную систему, и на разработку генетических тестов для оценки индивидуального риска.
Проверить ассоциации Hap-B, Hap-R и Hap-Y в более крупных и разнообразных по происхождению когортах, а также провести функциональные эксперименты на микроглии с разными аллелями HLA-II.
Работа напрямую связана с нерешённой проблемой нейрогенетики: как полиморфизмы HLA-II региона, известные по GWAS, транслируются в клеточные фенотипы микроглии и нейропатологию при болезни Альцгеймера. Она также касается вопроса о том, почему одни люди доживают до 100 лет без когнитивных нарушений, несмотря на наличие амилоидных бляшек.
Регион HLA-II занимает 5 миллионов пар оснований и содержит более 200 генов, связанных с иммунитетом, что делает его самым полиморфным участком человеческого генома.
Идея о том, что варианты иммунных генов могут определять, как мозг справляется с нейродегенерацией, перекликается с романом Грега Игана «Карантин», где генетические модификации влияют на когнитивные способности и устойчивость к болезням.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.