В оркестре нашего иммунитета есть три дирижёра, и у каждого своя партитура. Один велит музыкантам играть тише, когда в зале появляется угроза, другой, наоборот, поднимает шум, а третий дирижирует так, что зал наполняется звуком, но никто не понимает зачем.
Эти дирижёры живут в одном и том же месте генома, в регионе HLA-II, который отвечает за то, как иммунная система распознаёт чужаков. Учёные давно знали, что варианты в этом регионе связаны с болезнью Альцгеймера и долголетием, но не могли понять, как именно. Потому что сигналы накладывались друг на друга, как звуки разных инструментов в тутти.
Исследователи взяли генетические данные 6053 человек: долгожителей старше ста лет, здоровых людей среднего возраста и пациентов с болезнью Альцгеймера. Они проанализировали 24 651 вариант в окне размером 1,15 миллиона пар оснований и выделили семь независимых гаплотипов, то есть наборов вариантов, которые наследуются вместе. Три из них, названные Hap-B, Hap-R и Hap-Y, совпали с ранее опубликованными сигналами и были детально проверены.
Оказалось, что Hap-B — это дирижёр, который приглушает оркестр. Он чаще встречался у здоровых и реже у пациентов с болезнью Альцгеймера. В независимой когорте Нидерландского банка мозга компоненты Hap-B были связаны с меньшим накоплением тау-белка в нейронах и меньшей амилоидной патологией. То есть этот вариант как будто помогает мозгу не захламляться белковым мусором.
Hap-R — дирижёр, который, наоборот, раздувает пожар. Он был связан с повышенным риском болезни Альцгеймера и сниженной вероятностью дожить до ста лет. А Hap-Y оказался самым странным: он чаще встречался у здоровых, чем у пациентов, но при этом был связан с усиленной активацией иммунных клеток мозга, микроглии. Как будто оркестр играет громче, но музыка при этом не становится тревожной.
Раньше было неясно, как многочисленные генетические варианты в регионе HLA-II объединяются в гаплотипы и влияют на иммунные клетки мозга. Теперь стало понятно, что в регионе есть три независимых гаплотипа с разными эффектами. Это объясняет, почему предыдущие исследования давали противоречивые результаты: они смотрели на отдельные ноты, а не на партитуры целиком.
Сегодня эта работа может помочь в разработке генетических тестов для оценки риска болезни Альцгеймера и в отборе пациентов для иммунотерапии. Три дирижёра, три партитуры, и теперь мы знаем, кто из них играет какую музыку.
Регион HLA-II занимает 5 миллионов пар оснований и содержит более 200 генов, связанных с иммунитетом, что делает его самым полиморфным участком человеческого генома.
Идея о том, что варианты иммунных генов могут определять, как мозг справляется с нейродегенерацией, перекликается с романом Грега Игана «Карантин», где генетические модификации влияют на когнитивные способности и устойчивость к болезням.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.