Мозг как дом, который построили слишком просторным: красиво жить, но дорого обслуживать. Болезнь Паркинсона обычно представляют как разрушение этого дома, когда нейроны гибнут и структуры съёживаются. Однако новое исследование на данных 46 349 здоровых людей из UK Biobank рисует иную картину: у тех, чьи гены предрасполагают к болезни, мозг с самого начала оказывается крупнее, а не меньше.
Учёные рассчитали для каждого участника полигенный риск болезни Паркинсона (суммарный вклад множества генетических вариантов) и сопоставили его с детальными МРТ-измерениями. Оказалось, что высокий риск связан с большей площадью поверхности коры во всех областях, с большим объёмом всех 14 подкорковых структур и с более упорядоченными волокнами белого вещества (фракционная анизотропия выше в 35 из 73 трактов). Толщина коры, наоборот, местами меньше, но это не атрофия, а, скорее, особенность развития: тонкая кора при большой площади часто встречается у людей с высоким интеллектом.
Чтобы проверить, не является ли связь случайной, исследователи применили менделевскую рандомизацию (метод оценки причинности через генетические варианты). Результат: большая площадь коры и больший объём подкоркового серого вещества потенциально причинно повышают риск болезни. Иными словами, гены, которые заставляют мозг расти сильнее, одновременно делают его более уязвимым к Паркинсону в пожилом возрасте.
Почему так происходит? Разбиение генетического риска по биологическим путям показало, что эффект на размер мозга несут гены, не связанные с митохондриально-лизосомально-аутофагическим набором (Mito-ALP), который обычно обвиняют в болезни. Эти гены активнее работают до рождения и отвечают за деление клеток и организацию микротрубочек. Получается, что уязвимость закладывается ещё в утробе, когда мозг строит слишком много нейронов и связей.
Дом, построенный с запасом, требует больше энергии и обслуживания. Большой мозг имеет больше нейронов и синапсов, а значит, больше мест, где может накапливаться токсичный белок альфа-синуклеин, характерный для болезни Паркинсона. Возможно, именно избыточная плотность связей в дофаминовых нейронах делает их избирательно уязвимыми. Это объясняет, почему болезнь поражает конкретные системы, а не весь мозг равномерно.
Итак, мы вернулись к исходному образу: просторный дом красив, но его дорого содержать. Гены, которые помогли мозгу вырасти большим и эффективным, в старости оборачиваются риском. Пока это чистое знание, применений не видно, но оно помогает понять, почему эпидемиологические данные о болезни Паркинсона так противоречивы, и подсказывает, что искать ранние биомаркеры нужно не в атрофии, а в особенностях развития.
Полигенный риск болезни Паркинсона оказался связан с более высоким уровнем образования, доходом и даже с меньшим курением — то есть с признаками, которые обычно считаются защитными для здоровья мозга.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.