Боковой амиотрофический склероз (БАС) разрушает мотонейроны, которые управляют движениями. Примерно в 97% случаев в клетках находят скопления белка TDP-43, но у части больных с долгим течением болезни этих скоплений нет. Почему одни нейроны гибнут, а другие держатся годами, оставалось неясным. Работа стоит среди исследований, которые ищут молекулярные следы болезни в мозге при деменции и других нейродегенерациях, но сосредоточена на редкой группе: ветеранах с БАС без явных генетических мутаций. Такой подход позволяет увидеть, что происходит в клетках, когда болезнь развивается спорадически, а не из-за известного дефектного гена.
Исследователи взяли замороженные и залитые в парафин образцы трёх зон: моторной коры, шейного и поясничного отделов спинного мозга. Сначала они измерили активность сотен генов с помощью панелей NanoString. Затем на соседних срезах применили пространственную протеомику GeoMx: лазер вырезал участки вокруг отдельных мотонейронов, помеченных флуоресцентными антителами, и с каждого такого участка собирали белки для количественного анализа. Всего обработали около 3500 нейронов. Чтобы отделить влияние фосфорилированного TDP-43 от общего количества белка, для каждого нейрона вычислили отклонение его сигнала от среднего по случаю, а затем сопоставили эти отклонения с уровнями других белков.
В моторной коре при БАС с TDP-43 активировались гены иммунного ответа и подавлялись гены синапсов. В спинном мозге при БАС без TDP-43 менялись гены иммунных рецепторов и метаболизма, а при БАС с TDP-43 дополнительно включались гены клеточного цикла и старения. Пространственная протеомика подтвердила: в спинном мозге при обеих формах БАС нейроны начинали вести себя как стареющие клетки, хотя в коре такого не было. Более того, в поясничном отделе у больных без TDP-43 связь между программами клеточного цикла и метаболизма, которая в норме отрицательная (коэффициент корреляции −0,97), ослабла до −0,20. Это значит, что нейроны перестали чётко разделять эти программы. Фосфорилированный TDP-43 сильнее перестраивал белковые сети нейрона, чем общий TDP-43: с ним было связано в 4–5 раз больше белков, меняющих поведение только при болезни.
Работа показывает, что старение мотонейронов может быть общим знаменателем для разных форм БАС, даже когда патологического TDP-43 нет. Это отличает её от соседних исследований, которые в основном связывают изменения в мозге с накоплением конкретных белков. Здесь же впервые на уровне отдельных нейронов видно, что программа старения включается в спинном мозге независимо от TDP-43, а в коре — только при его наличии. Такой региональный контраст подсказывает, что болезнь может развиваться по разным сценариям в разных отделах нервной системы.
Если старение нейронов действительно делает их уязвимыми, можно попробовать замедлить болезнь, убрав стареющие клетки или подавив их воспалительные сигналы. В моделях болезней Альцгеймера и Паркинсона такие подходы уже улучшали состояние животных. Для БАС это пока гипотеза, но она проверяема: достаточно сравнить, как влияют сенолитики (препараты, убивающие стареющие клетки) на мотонейроны в культуре или у мышей с мутациями, вызывающими БАС.
Результаты могут повлиять на разработку лекарств от БАС, сместив фокус с очистки от TDP-43 на поддержание здоровья стареющих нейронов. Они также полезны для понимания других болезней, где нейроны долго сопротивляются гибели, например болезни Альцгеймера.
Нужно проверить, действительно ли стареющие мотонейроны выделяют воспалительные молекулы и можно ли их безопасно удалить в моделях БАС. Также стоит изучить, почему в коре старение связано с TDP-43, а в спинном мозге нет.
Для нейродегенерации остаётся нерешённым вопрос: почему одни нейроны гибнут быстро, а другие живут годами, несмотря на одинаковый генетический фон. Эта работа связывает выживание со старением, но не объясняет, что запускает программу старения в отсутствие мутаций. Возможно, ключ в хроническом стрессе или накоплении повреждений, которые не видны при обычном окрашивании.
Стареющие нейроны встречаются редко: в мозге человека их всего 2–3% от всех клеток. Чтобы поймать такие единичные клетки, пришлось измерять белки в отдельных нейронах, а не в кусочке ткани, где их сигнал теряется среди тысяч других клеток.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.