Опухоль похожа на упрямого зверя, который приспосабливается к любому яду. Первый удар химиотерапией убивает часть клеток, но выжившие быстро учатся не замечать лекарство. Рак головы и шеи особенно коварен: примерно у половины пациентов опухоль возвращается после стандартного лечения цисплатином. Клеточное старение здесь не тупик, а скрытая лазейка: клетки замирают, как зверь, притворившийся мёртвым, а потом снова идут в атаку.
Новый план лечения действует в два хода. Сначала в бой вступает сацитузумаб говитекан — антитело с прикреплённым ядовитым веществом. Оно находит раковые клетки по белку TROP2 на их поверхности и заставляет их состариться: клетки перестают делиться, но остаются живыми. В опытах на клетках рака головы и шеи после такой обработки состарившимися оказались от 35 до 60 процентов клеток. Причём клетки, уже устойчивые к цисплатину, старели даже охотнее, потому что у них было больше белка TROP2.
Второй ход — сенолитик ABT-263. Это лекарство специально нацелено на состарившиеся клетки и убивает их, блокируя белок BCL-XL, который защищает клетку от гибели. Когда учёные сначала обработали клетки сацитузумабом говитеканом, а затем добавили ABT-263, погибло от 30 до 60 процентов клеток. Причём гибель шла через апоптоз — запрограммированное самоуничтожение, которое включают белки BAX и BAK. Если эти белки отключали, комбинация лекарств переставала работать.
Раньше было непонятно, почему сацитузумаб говитекан слабо работает при раке головы и шеи. Теперь ясно: он не убивает клетки, а лишь усыпляет их, переводя в старение. Добавление сенолитика не даёт им проснуться. Такой подход может стать основой для клинических испытаний у пациентов с рецидивом опухоли. Правда, сам ABT-263 слишком агрессивен для длительного применения — он разрушает тромбоциты. Но уже есть более безопасные аналоги, например DT2216, которые проходят ранние испытания. Если они сработают, двухэтапная охота на рак станет реальной стратегией лечения.
Сацитузумаб говитекан одобрен FDA для лечения метастатического тройного негативного рака молочной железы, но в испытаниях на раке головы и шеи как одиночный агент показал скромный эффект. Данная работа объясняет, почему: клетки впадают в старение и временно «засыпают», а потом возвращаются к делению. Добавление сенолитика не даёт им проснуться.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.