تشكّل العضلة الهيكلية نحو 40% من كتلة الجسم، ويؤدي شيخوختها إلى ارتفاع خطر الضعف والسقوط والوفاة. أما الدراسات حول التغيرات النسخية واللاجينية (epigenetic) في العضلات فقد كانت إما تحلل النسيج كاملًا فتضيع الفروق بين أنواع الخلايا، وإما تعتمد على عينات صغيرة. ويقف هذا العمل على هامش المجال: ففي الأرشيف نفسه توجد أبحاث في الميكانيكا الجزيئية للكولاجين وأنساب الأورام وشيخوخة الخلايا، لكن لا تكاد توجد جيران مباشرون في موضوع اللاجينوم العضلي. وهذه أول مراجعة كبيرة للتغيرات العمرية في الكروماتين داخل أنواع منفردة من الألياف العضلية مع مراعاة الجنس.
استُخدمت خزعات مجمّدة من العضلة الفخذية الواسعة الجانبية مأخوذة من 287 متبرعًا (123 امرأة و164 رجلًا) تتراوح أعمارهم بين 20 و79 عامًا. عُزلت النوى وسُلسلت RNA والكروماتين المفتوح (snRNA-seq وsnATAC-seq). وكشف التجميع العنقودي عن 13 نوعًا من الخلايا. ولكل نوع من الألياف (1 و2a و2x) فُحصت علاقة تعبير الجينات وإتاحة الكروماتين بالعمر باستخدام نماذج خطية مختلطة مع تصحيح للجنس ومؤشر كتلة الجسم والدفعة وعوامل أخرى. وبالإضافة إلى ذلك أُجريت مقارنة مع نهج شبه التجميعي DESeq2.
مع التقدم في العمر انخفض انخفاضًا معنويًا نصيب نوى الألياف السريعة الحالة للغليكوز من النوع 2x، بينما ارتفع نصيب نوى الخلايا العصبية والوصلات العصبية العضلية. وفي النسخومة (transcriptome) للألياف رُصدت مئات الجينات المرتبطة بالعمر: 216 في النوع 1، و384 في النوع 2a، و344 في النوع 2x. وتوافق اتجاه التغيرات بين الجنسين بنسبة 72–81%، وبين أنواع الألياف بنسبة 86–96%. وفي اللاجينوم وُجدت مناطق تُغلق أكثر مما تُفتح (68–72% من المناطق المرتبطة بالعمر كانت تُغلق). والمناطق التي تُغلق غنية بالمُعزِّزات النشطة وفقيرة بنقاط بدء النسخ النشطة. وكانت موتيفات عوامل النسخ NR3C1 (مستقبل الغلوكوكورتيكويد) وNR3C2 وNR3C4 (مستقبل الأندروجين) الأكثر إغناءً في الكروماتين المُغلق لألياف النوع 2a عند الرجال، بينما شاعت عند النساء موتيفات عائلة NFI. أما موتيفات CEBPB وATF4 فقد أُغنيَت في المناطق التي تُفتح في ألياف النوع 2.
يتميز هذا العمل عن جيرانه في الأرشيف بحجمه وموضوعه: فهو أول دراسة للاجينوم العمري على مستوى النوى المنفردة للألياف العضلية بهذه العينة. وخلافًا للأعمال حول الكولاجين أو شيخوخة الخلايا، يبيّن هذا العمل أن الشيخوخة تغيّر إتاحة العناصر التنظيمية لا المناطق المنسوخة نفسها. وهذا ينقل التركيز من الجينات إلى مفاتيح تشغيلها.
قد يتطور الموضوع نحو التحقق من العلاقات السببية: هل يؤدي فعلًا إغلاق المناطق الحاملة لموتيفات المستقبلات الهرمونية إلى خفض حساسية العضلات للإشارات؟ ومن الممكن إجراء تجارب على تنشيط هذه المستقبلات في نماذج الشيخوخة. كما يبدو واعدًا توسيع النطاق العمري للمتبرعين ليشمل أصغر سنًا وأكبر سنًا.
ستؤثر النتائج في علم الشيخوخة والطب الرياضي وعلم الغدد الصم، لأنها تشير إلى دور محتمل للتنظيم الهرموني في فقدان الكتلة العضلية مع التقدم في العمر.
الخطوة التالية هي التحقق الوظيفي من دور NR3C1 وعوامل أخرى في الخلايا العضلية، مثلًا عبر إسكات الجين أو تنشيطه في المزرعة. ومن المهم أيضًا مقارنة التغيرات اللاجينية في عضلات مختلفة لفهم مدى عمومية الاستنتاجات.
ينضم هذا العمل إلى مشكلة غير محلولة في بيولوجيا العضلات: لماذا تفقد الألياف السريعة من النوع 2 على وجه الخصوص مع التقدم في العمر، وما دور فقدان التعصيب. وهو يقدم طبقة بيانات لاجينية كانت ناقصة لاختبار فرضيات انخفاض الحساسية للإشارات الابتنائية.
المناطق من الكروماتين التي تُغلق مع التقدم في العمر تقع في أغلب الأحيان بعيدًا عن الجينات (أكثر من 5 آلاف زوج قاعدي من نقطة بدء النسخ)، أي أن الشيخوخة تضرب «لوحات التحكم» لا الجينات نفسها.
لم يُنشر على arXiv. هنا صفحته وملف PDF والصياغة الشكلية: يمكنك التحقق بنفسك، لا مجرد قراءة تحليلنا.