تخيّل لوحة تحكم للعضلة تُنزع منها الأزرار مع التقدم في العمر. أولًا تختفي الأزرار المسؤولة عن الاستجابة للهرمونات، ثم تلك التي تُشغّل الاستعادة بعد الجهد. وقد درس الباحثون نوى خلايا من خزعات العضلة الفخذية الواسعة الجانبية لدى 287 متبرعًا تتراوح أعمارهم بين 20 و79 عامًا، ورأوا كيف تختفي هذه الأزرار بالضبط على مستوى تغليف DNA.
في كل خلية يُلفّ DNA في بنية كثيفة تُسمى الكروماتين (chromatin). ويمكن أن تكون مناطق الكروماتين مفتوحة أو مغلقة، وعلى ذلك يتوقف أي الجينات نشطة. وقد أجرى الباحثون تسلسلًا لـ RNA والكروماتين المفتوح في نوى مفردة من الألياف العضلية، فوجدوا أن المناطق التي تُغلق مع التقدم في العمر أكثر من التي تُفتح. والأمر الأهم أن ما يُغلق في الأساس هو المُعزِّزات، وهي مناطق من DNA تزيد نشاط الجينات لكنها لا تُشفّر البروتينات بنفسها. وكأنهم لا ينزعون الأزرار ذاتها من لوحة التحكم، بل مضخّمات إشارتها.
ويظهر ذلك بوضوح خاص لدى الرجال في الألياف العضلية السريعة من النوع 2a. فقد احتوت المناطق التي تُغلق على كثير من موتيفات الارتباط لمستقبلات هرمونية: مستقبل الغلوكوكورتيكويد (NR3C1)، ومستقبل المينيرالوكورتيكويد (NR3C2)، والمستقبل الأندروجيني (NR3C4). وهذه المستقبلات أشبه بأجهزة استقبال لاسلكي تلتقط إشارات الهرمونات. وإذا أُغلقت «هوائياتها»، لم تعد العضلة تسمع أوامر الحفاظ على الكتلة والاستعادة بعد الجهد. أما لدى النساء فكانت موتيفات عوامل عائلة NFI أكثر شيوعًا، ما يشير إلى آلية مختلفة بعض الشيء.
طالت التغيرات أيضًا تركيب الخلايا: فمع التقدم في العمر انخفضت نسبة نوى الألياف السريعة الحلاّلة للسكر من النوع 2x، بينما ارتفعت نسبة نوى الخلايا العصبية والوصلات العصبية العضلية. وهذا يتفق مع صورة معروفة: عند الشيخوخة تفقد الألياف السريعة أسرع، ويضطرب التعصيب. والآن أُضيف إلى هذه الصورة بُعد فوق جيني (epigenetic): مفاتيح الجينات التي يفترض أن تستجيب للهرمونات تُغلق، فتفقد العضلة حساسيتها لإشارات الصيانة.
كان من غير الواضح سابقًا أي مناطق الكروماتين بالتحديد تتغير إتاحتها عند شيخوخة العضلات، وهل يختلف ذلك بين أنواع الألياف والجنسين. والآن يتبيّن أن ما يُغلق في الأساس هو المُعزِّزات ومناطق تحمل موتيفات المستقبلات الهرمونية، لا محفّزات الجينات النشطة؛ وأن ذلك أوضح لدى الرجال. ويمكن أن تكون هذه البيانات مرجعًا لأبحاث الضمور العضلي الشيخي (sarcopenia) وللبحث عن واسمات فوق جينية لشيخوخة العضلات. فلوحة تحكم العضلة مع التقدم في العمر لا تفقد أزرارًا فحسب، بل تفقد تحديدًا تلك التي يفترض أن تلتقط إشارات الهرمونات.
المناطق من الكروماتين التي تُغلق مع التقدم في العمر تقع في أغلب الأحيان بعيدًا عن الجينات (أكثر من 5 آلاف زوج قاعدي من نقطة بدء النسخ)، أي أن الشيخوخة تضرب «لوحات التحكم» لا الجينات نفسها.
لم يُنشر على arXiv. هنا صفحته وملف PDF والصياغة الشكلية: يمكنك التحقق بنفسك، لا مجرد قراءة تحليلنا.