طالما نظر إلى أمراض التاو على أنها أمراض تصيب الدماغ الناضج: يتراكم بروتين تاو، وتموت العصبونات، فيحلّ الخرف. لكن تتزايد الأدلة على أن تاو الممرض قد يضرّ أيضًا في مراحل مبكرة، حين يكون الدماغ في طور البناء. وإلى جانب هذا العمل في أرشيفنا دراسات عن انكماش الدماغ في مرض ألزهايمر، وعن الخرائط الجينية للسرطان، وعن كيفية قراءة الشبكات العصبية للسجلات الطبية. وكلها تبحث عن إشارات مبكرة للمرض، لكن لا يكاد أحد ينظر إلى مرحلة نمو الدوائر العصبية. وتسدّ هذه المقالة تلك الثغرة: فهي تُظهر أن تاو المتحوّل P301L يكسر بنية دماغ ذبابة الفاكهة قبل ظهور علامات التنكّس.
أنشأ الباحثون ذبابًا معدّلًا وراثيًا يُعبّر في عصبوناته عن بروتين تاو البشري، إما من النوع البري وإما بالتحوّل P301L المرتبط بالخرف الجبهي الصدغي الوراثي. وقد وُسم كلا الشكلين بالبروتين الفلوري الأخضر eGFP لتتبّع موقعهما في الدماغ الحيّ. ورُبّي الذباب على وسط قياسي، واستُخدم في الاختبارات السلوكية نظام مراقبة آلي للنشاط يسجّل الحركات عند تقاطع الأشعة تحت الحمراء. وعُرّف النوم بأنه فترة سكون متواصلة لا تقل عن خمس دقائق. ولتقييم الاضطرابات الحركية استُخدم اختبار الانتحاء الأرضي السلبي: يوضع الذباب في أنبوب ويُقاس عدد الأفراد التي تصعد 10 سنتيمترات إلى الأعلى خلال 30 ثانية. ودُرست بنية الدماغ على مقاطع مصبوغة، وفُصلت الأشكال المرضية من تاو باستخدام المنظّف ساركوزيل الذي لا يُذيب البروتين المتكتّل.
أدّى التعبير عن تاو المتحوّل P301L في عصبونات ذبابة الفاكهة إلى فرط فسفرة البروتين، وهي السمة الأساسية لأمراض التاو. وقصرت مدة حياة الذباب: إذ انخفض البقاء الوسيط بنسبة 15% مقارنة بالضابط. واضطرب النوم: إذ انخفض إجمالي وقت النوم إلى النصف تقريبًا، وارتفع النشاط النهاري والليلي أكثر من الضعف. وتطوّرت مع التقدّم في العمر اضطرابات حركية: فبحلول اليوم 30 من العمر انخفضت قدرة الذباب على التسلّق إلى الأعلى بنسبة 70%. وكشف التحليل النسيجي تنكّسًا عصبيًا متزايدًا: فبحلول اليوم 60 كان لدى معظم الذباب الحامل لـ P301L فجوات في الدماغ، وهي تجاويف في موضع العصبونات الميتة. لكن الأكثر مفاجأة كان الخلل في نمو الأجسام الفطرية، وهي البنى المسؤولة عن التعلّم والذاكرة. ففي الذباب الذي يُعبّر عن P301L منذ الفقس لم تشكّل محاور خلايا كينيون فصوصًا طبيعية، ولم يظهر هذا العيب إذا شُغّل التعبير في مرحلة البلوغ فقط. أي أن تاو المتحوّل يضرب الدماغ النامي بمعزل عن دوره في التنكّس.
يُظهر العمل أن أمراض التاو لها مرحلتان: مرحلة مبكرة مرتبطة بخلل تشكّل الدوائر العصبية، ومرحلة متأخرة مرتبطة بالتنكّس. وتركّز الدراسات المجاورة في أرشيفنا على أمراض البلوغ: انكماش الدماغ، وجينات السرطان، وتحليل السجلات الطبية. أما هنا فقد بُيّن لأول مرة على مستوى الكائن الكامل أن تاو المتحوّل P301L قد يكسر بنية الدماغ أثناء النمو. وهذا يغيّر تصوّرنا عن موعد بدء المرض، ويفتح نافذة للتدخل قبل ظهور الأعراض بوقت طويل.
يتيح نموذج ذبابة الفاكهة اختبار الأدوية والجينات المعدِّلة بسرعة. ويمكن مستقبلًا دراسة المسارات الإشارية التي ينشّطها مستقبل 5-HT7 في العصبونات بدقة، وإيجاد أهداف أكثر تخصصًا. كما يبدو واعدًا البحث في ما إذا كان تاو المتحوّل يؤثر على نمو الدماغ لدى الثدييات، وهل يمكن عكس العيوب المبكرة إذا بدأ العلاج في الوقت المناسب.
النتائج مهمة لعلم الأعصاب التطوّري، ودراسات أمراض التاو، وتطوير أدوية الخرف. كما توفّر أداة لفحص المركّبات القادرة على تعديل مرضية تاو.
التحقق مما إذا كان التأثير الوقائي لحجب 5-HT7 قائمًا لدى الفئران المصابة بأمراض التاو. وتحديد الكينازات التي ت phosphoryl فسفرة تاو في نموذج ذبابة الفاكهة وكيف يرتبط ذلك بخلل نمو المحاور.
لا يزال السؤال مفتوحًا في مجال أمراض التاو عن الشكل السام من تاو: هل هو القُسيمات القابلة للذوبان، أم اللييفات، أم التكتّلات الوسيطة؟ ويُظهر هذا العمل أن التراكم المرضي لتاو يمكن قياسه وتعديله، لكنه لا يحدّد البنية السامة بدقة. كما يبقى لغزًا سبب كون بعض العصبونات أكثر عرضة من غيرها، وكيف ترتبط اضطرابات النمو المبكرة بالتنكّس المتأخر.
سُمّيت الأجسام الفطرية في ذبابة الفاكهة بهذا الاسم لشبهها بقبعة الفطر. وهي تتكوّن من بضعة آلاف من العصبونات فقط، لكنها مسؤولة عن سلوك معقّد يشمل التعلّم والذاكرة. وفي الذباب الحامل لتاو المتحوّل قد تغيب هذه البنى تمامًا، مع بقاء العصبونات نفسها حيّة.
فكرة أن التنكّس العصبي يبدأ قبل الأعراض بوقت طويل تتقاطع مع رواية دانيال كيز «زهور لألجيرنون»، حيث يُصوَّر التدهور الذهني للبطل كتحلّل تدريجي لوصلات عصبية تشكّلت يومًا.
لم يُنشر على arXiv. هنا صفحته وملف PDF والصياغة الشكلية: يمكنك التحقق بنفسك، لا مجرد قراءة تحليلنا.