عند الثدييات، يقتصر تكوّن الخلايا العصبية عند البالغين على موضعين اثنين: التلفيف المسنّن في الحصين (dentate gyrus) والمنطقة تحت البطينية (subventricular zone). ومعظم الخلايا الجذعية العصبية هناك في سبات عميق، ومع التقدّم في العمر تُغلق هذه المواضع داخل بيئة دقيقة خاملة. وهذا يجعل ترميم الدماغ بعد الإصابة شبه مستحيل. وعلى خلاف الفقاريات، تُظهر حبليات الذيل (tunicates)، وهي أقرب أقارب الفقاريات بين اللافقاريات، قدرة مذهلة على التجديد. فالكيسية المستعمرة Botryllus schlosseri تحلّ كل أسبوع الحيوانات الفردية البالغة (zooids) تحلّلًا كاملًا وتستبدلها بأخرى جديدة تنمو من البراعم. ولكل حيوان فردي دماغه الخاص، وهو أيضًا يتجدد بالكامل. ويتيح هذا النظام دراسة تكوّن الخلايا العصبية في وضع طبيعي متواصل، لا في تجديد مُستحَثّ صناعيًا. ويتميّز هذا العمل بين أبحاث بيولوجيا الخلية والتطور لأنه يجمع أطلسًا خلويًا وخريطة مكانية واختبارات وظيفية على كائن واحد.
عزل العلماء يدويًا المركّبات العصبية (الدماغ مع الغدة العصبية الملاصقة) من حيوانات فردية بالغة في مرحلة مبكرة من الدورة. وفكّكوا النسيج إلى خلايا مفردة بمعالجة إنزيمية، وفرزوا الخلايا حسب الحجم والتحبّب باستخدام FACS، ثم أرسلوها إلى تسلسل الحمض النووي الريبوزي بطريقة Smart-seq3. وبعد ضبط الجودة بقيت 470 خلية و17 118 جينًا. وكشف التجميع العنقودي ست حالات نسخية (transcriptomic). وللربط المكاني استخدموا التهجين الموضعي بتضخيم الإشارة (HCR-FISH) على مستعمرات كاملة، ولتقدير التكاثر استخدموا التلوين على الفوسفوهيستون H3. وأجروا إضافة إلى ذلك تسلسلًا كمّيًا للحمض النووي الريبوزي للمركّبات العصبية في مراحل مختلفة من الدورة وفي أعمار مختلفة للمستعمرات. وأخيرًا، وسمُوا الخلايا من المركّب العصبي بصبغة فلورية DiD وزرعوها في الجهاز الوعائي لمستقبلين متوافقين لتتبّع مصيرها داخل الجسم الحي.
كشف الأطلس ست حالات خلوية: سلفية (SOX2، MSI1، NOTCH1)، وعصبية (NALCN، CHAT، ACHE)، وعصبية صمّاوية (GHSR، GATA2)، وظهارية إفرازية (CYP2C5، SFTPA1)، ومناعية (CLEC4D، CALHM6)، وانتقالية (HOXA4، NOS1). وأظهرت الخريطة المكانية أن الخلايا السلفية تقع حول الدماغ لا داخله، وأن الانقسام النشط (PH3+) في الحيوانات الفردية البالغة يقتصر على المراحل المبكرة من الدورة ويتمركز في العضو الظهري والغدة العصبية. وربط تحليل المسارات الحالة السلفية بالحالة العصبية، وكانت الخلايا الحاملة لـ NEUROG1 تنقسم بنشاط، في حين كانت الخلايا الحاملة لـ SOX2 غير متجانسة. وأظهر التسلسل الكمّي أن بصمات الخلايا السلفية والإفرازية تتصاعد نحو نهاية الدورة، بينما تتراجع المناعية والانتقالية. وفي المستعمرات المسنّة (حتى 6845 يومًا) تغيّرت نسب البرامج الخلوية في بداية الدورة. وقد وُجدت الخلايا الصغيرة المزروعة في البراعم النامية وفي دماغ الجيل البديل، وتجمّعت عند الغدة العصبية المصابة.
يُظهر العمل للمرة الأولى أن دماغ الكيسية البالغ ليس عقدة عصبية متجانسة، بل منطقة منظّمة ذات مواضع محددة للخلايا السلفية. وهذا يميّزه عن الأبحاث المجاورة التي وصفت إما جينات بعينها وإما الشكل الخارجي، لا التركيب الخلوي في حركته. ويكشف وجود حيّز سلفي بعلامات محفوظة (SOX2، NOTCH، HES) وارتباطه بالتمايز العصبي عن برنامج تكوّن عصبي قديم تطوريًا، خفت عند الفقاريات. وكون خلايا المركّب العصبي تهاجر إلى البراعم وإلى موضع الإصابة يشير إلى وجود نظام توجيه (homing) شبيه بخلايا الدم الجذعية. وهذا يطرح سؤالًا عن كيفية تنسيق المستعمرة لتوزيع الخلايا السلفية بين الحيوانات الفردية.
الخطوة التالية هي تتبّع مصير الخلايا السلفية المفردة بخطوط وسم وراثية لإثبات مساهمتها في الخلايا العصبية الجديدة. ومن المهم تحديد مستقبلات الانتحاء الكيميائي التي توجّه الخلايا إلى البراعم وإلى مواضع الإصابة. والمهمة البعيدة المدى هي فهم سبب اضطراب تزامن البرامج الخلوية في المستعمرات المسنّة، وهل يمكن عكس ذلك. وإذا تبيّن أن آليات الحفاظ على الخلايا الجذعية عند Botryllus محفوظة، أمكن البحث عنها عند الفقاريات. ويبقى أيضًا معرفة كيف تتفادى خلايا المركّب العصبي تراكم الطفرات عبر آلاف دورات الانقسام.
النتائج مهمة لعلم الأعصاب التطوري، وعلم الشيخوخة، والطب التجديدي. فهي تقدّم نموذجًا مقارنًا لدراسة كيف يمكن لخلايا الدماغ الجذعية أن تحافظ على تجديد مدى الحياة دون تحوّل سرطاني.
يلزم إجراء تتبّع للخطوط بعلامات وراثية ودراسة مستقبلات التوجيه. ويستحسن أيضًا اختبار سلوك الخلايا المزروعة على المدى الطويل وما إذا كانت قادرة على التمايز إلى خلايا عصبية.
في علم الأعصاب، تكمن المشكلة الكبرى غير المحلولة في كيفية إخراج الخلايا الجذعية العصبية من سباتها عند الثدييات البالغة. ويُظهر Botryllus أن تكوّن الخلايا العصبية المتواصل ممكن إذا كانت الخلايا السلفية في بيئة دقيقة نشطة. والمشكلة الأخرى هي شيخوخة الخلايا الجذعية: ففي الكيسية تظهر التغيّرات المرتبطة بالعمر لا في الخلايا العصبية (فعمرها أسبوع على الأكثر)، بل في مجموعة الخلايا السلفية نفسها، وهو ما يشبه شيخوخة الخلايا الجذعية المكوّنة للدم.
كل خلية عصبية بالغة عند Botryllus schlosseri لا تعيش أكثر من سبعة أيام. وعلى مدى عشر سنوات تمرّ المستعمرة بأكثر من 500 دورة كاملة لتجديد الدماغ، ولا تعيش أي خلية عصبية إلى الأسبوع التالي.
فكرة الاستبدال الدوري للأعضاء تتقاطع مع رواية «الكثيب» لفرانك هربرت، حيث تُنمّى أجساد جديدة في أحواض، لكن عند Botryllus يحدث ذلك طبيعيًا ودون تدخل خارجي.
لم يُنشر على arXiv. هنا صفحته وملف PDF والصياغة الشكلية: يمكنك التحقق بنفسك، لا مجرد قراءة تحليلنا.