La gota que se transforma en esponja desde dentro ✎ bioRxiv

Dentro de la célula hay gotas diminutas que no tienen membrana, pero se comportan como compartimentos independientes. Una de esas gotas, formada por fragmentos cortos e idénticos de ARN, recuerda a una gelatina recién cuajada: es transparente, elástica y cambia de forma con facilidad. Pero si la observamos el tiempo suficiente, en su interior empieza a crecer algo parecido a una esponja. Al principio solo se nota en que las moléculas del centro se mueven más despacio que las del borde. Después, la gota deja de fusionarse con las vecinas y su núcleo se vuelve casi sólido. Ese proceso, que los científicos llaman envejecimiento, se ha logrado reproducir en un modelo computacional y desmenuzar pieza por pieza.

La causa no estaba en la composición, sino en el orden de las letras. Cada cadena de ARN con repeticiones CAG puede formar pares con las cadenas vecinas, igual que un cierre de velcro se engancha consigo mismo. Cuando hay muchos de esos cierres, las cadenas se entrelazan y la gota se vuelve por dentro como un ovillo de hilo del que sobresalen cabos sueltos. En el centro de ese ovillo las moléculas casi no se mueven, porque cada una está atrapada por sus vecinas. En el borde queda más libertad y allí la gota conserva la fluidez durante mucho tiempo. Así surge una heterogeneidad espacial: el núcleo envejece más rápido que la envoltura.

Para comprobar hasta qué punto importa el orden de las letras, los investigadores compararon dos gotas. En la primera había repeticiones CAG; en la segunda, las mismas letras, pero en orden aleatorio. La composición es idéntica, el comportamiento es distinto. La secuencia aleatoria envejecía entre cuatro y cinco veces más despacio, porque sus cadenas formaban pares fuertes entre sí con menos frecuencia. Es decir, lo decisivo no es de qué está hecha la gota, sino cómo está escrita la instrucción para sus moléculas.

Este trabajo responde a una pregunta que hasta ahora seguía abierta. No estaba claro si el envejecimiento de las gotas de ARN podía surgir de forma espontánea, solo por las interacciones inscritas en la secuencia. Ahora sabemos que sí, que puede. Y la heterogeneidad del envejecimiento se explica por un gradiente de apareamiento de bases. En el centro de la gota hay más pares, las cadenas están más enredadas y por eso todo se congela antes allí. El mecanismo se parece a un bucle de retroalimentación: el apareamiento expande las cadenas, la expansión aumenta el enredo, el enredo frena el movimiento y el movimiento lento refuerza la red.

El beneficio práctico puede llegar desde la medicina. En algunas enfermedades hereditarias relacionadas con repeticiones CAG se forman en las células focos de ARN que con el tiempo se endurecen y entorpecen el funcionamiento normal. Si se lograra evitar el endurecimiento irreversible de esas gotas, quizá fuera posible frenar el avance de la enfermedad. Por ahora es solo una dirección para futuras investigaciones, pero los científicos ya cuentan con una diana molecular concreta.