Los biomateriales se emplean cada vez más en pacientes de edad avanzada, y los datos clínicos muestran que las mujeres sufren complicaciones tras la implantación con más frecuencia. En torno a este trabajo ya se han acumulado investigaciones sobre cómo las células construyen el cuerpo, cómo un tumor levanta su propio árbol genealógico y cómo los linfocitos T reconocen al enemigo. Sin embargo, la influencia de la edad y el sexo en la reacción del organismo al implante seguía estando poco estudiada, sobre todo en el contexto de la fibrosis crónica.
A ratones de la cepa C57BL6 de 2 y 18 meses de edad se les practicó un defecto en el cuádriceps femoral y se rellenó con partículas de policaprolactona o de polietileno. Seis semanas después se extrajo el tejido y se analizó mediante secuenciación de ARN, citometría de flujo y tinciones histológicas, incluida la inmunofluorescencia. Para evaluar la actividad de los genes se utilizó el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes, y para cuantificar la fibrosis se empleó el programa QuPath.
La secuenciación de ARN reveló más de tres mil genes con expresión diferencial entre sexos dentro de una misma edad, mientras que entre edades dentro de un mismo sexo las diferencias fueron menos de doscientas. En las hembras, con independencia de la edad, estaban elevados los genes de la inflamación y de la matriz extracelular, incluidos los colágenos fibrilares. Sin embargo, la histología no mostró diferencias significativas en el grosor de las fibras de colágeno de las hembras; en cambio, en los machos jóvenes se observó un colágeno más maduro según los datos del picrosirio rojo. La citometría de flujo mostró que en los machos viejos aumenta la proporción de linfocitos T CD8+, mientras que en las hembras con fibrosis inducida por el material crece la proporción de linfocitos T CD4+. Los macrófagos de las hembras en presencia del implante expresaban más CD86, marcador de un fenotipo proinflamatorio, mientras que en los machos era mayor el CD206, asociado a la remodelación de la matriz.
Este trabajo se aparta un tanto de las investigaciones vecinas, centradas en mecanismos celulares o en propiedades de los materiales. Aquí se comparan por primera vez de forma sistemática la edad y el sexo en un mismo modelo de fibrosis con dos implantes distintos, lo que saca a la luz efectos dependientes del contexto. A diferencia de los estudios que analizan un solo factor, esta investigación demuestra que predecir la respuesta a un implante exige tener en cuenta ambas variables y no puede apoyarse únicamente en los datos transcriptómicos.
El tema puede avanzar hacia el esclarecimiento de los mecanismos que hay detrás de las diferencias sexuales: el papel de las hormonas y del conjunto cromosómico. También es prometedor estudiar cómo los cambios propios de la edad en las células del estroma y la acumulación de células senescentes influyen en la fibrosis alrededor del implante. Es posible que se lleguen a diseñar materiales adaptados al sexo y la edad del paciente, por ejemplo con distintas velocidades de degradación o con recubrimientos inmunomoduladores.
Los resultados influirán en los ensayos preclínicos de biomateriales, al obligar a incluir ambos sexos y distintos grupos de edad. También son importantes para el desarrollo de materiales inmunomoduladores dirigidos a los macrófagos, ya que su fenotipo depende del sexo y de la edad.
El siguiente paso podría ser estudiar el papel de las hormonas sexuales y del conjunto cromosómico en las diferencias observadas. También conviene comprobar si estas pautas se mantienen en otras cepas de ratones y al usar materiales biodegradables.
El trabajo se relaciona directamente con un problema sin resolver en el campo de los biomateriales: por qué unos pacientes rechazan el implante y otros no. La edad y el sexo son variables clave que hasta ahora se han ignorado a menudo en los estudios preclínicos, lo que puede llevar a conclusiones erróneas sobre la seguridad y la eficacia.
La diferencia en la expresión de genes entre sexos dentro de una misma edad superaba los 3000 genes, mientras que entre edades dentro de un mismo sexo había menos de 200 diferencias. Esto muestra cuánto más influye el sexo en el transcriptoma que la edad en este modelo.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.