En la casa donde vive el metabolismo aparece un invitado inesperado. No derriba paredes ni se lleva los muebles, pero cambia las cosas de sitio hasta que las rutas de siempre se vuelven un laberinto. En las personas con síndrome de Down, ese invitado es un cromosoma 21 de más y, hasta hace poco, resultaba difícil entender qué cambia exactamente en el funcionamiento del organismo.
El modelo murino Ts66Yah ayudó a poner orden en esa casa. A diferencia de los modelos anteriores, en los que junto a los genes deseados se triplicaban también otros ajenos, aquí se dejaron solo los genes que corresponden al cromosoma 21 humano. Los ratones comieron pienso normal y, ya a las pocas semanas, su metabolismo de azúcares y grasas se alteró: las células respondían peor a la insulina y el equilibrio de lípidos en sangre cambió. En las hembras, estos fallos fueron más evidentes que en los machos.
Cuando los ratones pasaron a una dieta rica en grasas, la diferencia entre sexos se hizo aún más marcada. En las hembras empeoró la tolerancia a la glucosa y cayó la energía mitocondrial en el tejido adiposo pardo, el hígado y los músculos. En los machos, en cambio, la sensibilidad a la insulina mejoró de forma paradójica, aunque ganaron peso. Un contraste así subraya que las rutas metabólicas de la trisomía no funcionan igual en uno y otro sexo.
La comparación con otros modelos mostró que cuanto más limpio es el fondo genético, más graves son las alteraciones metabólicas. Eliminar los genes triplicados ajenos dejó más clara la imagen, y la presencia del cromosoma extra libre permitió valorar su propia contribución. Resultó que, incluso sin «culpables» concretos entre los genes, la propia aneuploidía, es decir, un número anómalo de cromosomas, introduce su desorden en la casa del metabolismo.
Ahora los investigadores disponen de una plataforma en la que buscar fármacos contra las complicaciones metabólicas del síndrome de Down. En lugar de adivinar cuál de los cientos de genes triplicados tiene la culpa, se puede devolver uno por uno a su dosis normal y observar qué cambia. El invitado inesperado ha recibido por fin un retrato detallado, y ese es el primer paso para aprender a negociar con él.
En los ratones Ts66Yah con dieta normal, las hembras pesan más que sus congéneres euploides aunque comen y se mueven lo mismo, y en los machos la temperatura corporal es más baja en la fase de reposo. Además, con la dieta alta en grasas los machos mejoran su sensibilidad a la insulina, algo que resulta paradójico en plena obesidad.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.